معلومة

لماذا نستخدم المقياس اللوغاريتمي عند رسم الديناميكيات الدوائية / الخواص الحركية؟

لماذا نستخدم المقياس اللوغاريتمي عند رسم الديناميكيات الدوائية / الخواص الحركية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد رأيت المؤامرات ولا تبدو مختلفة تمامًا. لماذا فعل هذا؟

لماذا نستخدم المقياس اللوغاريتمي عند رسم الديناميكيات الدوائية / الخواص الحركية؟


قد يكون هنالك عدة اسباب لهذا. لقد ذكرت في التعليقات أن مؤامرة اهتمامك هي ملف تعريف وقت التركيز. كما ترى ، فإن رسم لوغاريتم التركيز مقابل الوقت ينتج مخططًا مختلفًا تمامًا لعقار يتم إعطاؤه عن طريق الوريد.

السبب في ذلك هو أن قطعتي الأرض تسفر عن معلومات مختلفة. يعطي ميل السجل (C) مقابل مخطط t في الواقع ثابت الإزالة ، Ke. يمكن أيضًا استخدام المخطط اللوغاريتمي لتقييم ما إذا كان الدواء موزعًا في مقصورة واحدة أو أكثر. إذا تم توزيع الدواء في جزأين أو أكثر ، فإن المنحدر الأولي سيكون مختلفًا عن الباقي (ولكن لم يتم تصوير هذا هنا).

من حيث الديناميكيات الدوائية ، غالبًا ما يكون من المفيد تقييم كيفية تأثير زيادة التركيز بمقدار 10 أو 100 ضعف على التأثير.


الفصل الثاني عشر - مبادئ حركية الدواء وديناميكيات الدواء

حركية الدواء هي الفرع العلمي الذي يدرس المسار الزمني لامتصاص وتوزيع واستقلاب وإخراج الأدوية. يتم تحديد المعلمات التي تصف الحرائك الدوائية للعقار بعدد من الطرق المختلفة ، بما في ذلك الطرق المجزأة وغير الجزئية. هناك عاملان أساسيان يتم تحديدهما يتضمنان التخليص وحجم التوزيع. التصفية هي معلمة تقيس التخلص من الدواء من الجسم ، في حين أن حجم التوزيع هو ثابت التناسب الذي يربط كمية الدواء في الجسم بالتركيز في البلازما. نصف العمر هو معلمة ثانوية تعتمد على الخلوص وحجم التوزيع الذي يصف الوقت اللازم لتقلل التركيزات بمقدار النصف. تُظهر معظم الأدوية حركية دوائية خطية ، حيث تتغير تركيزات الدواء بالتناسب مع الجرعة. بالنسبة لعدد من الأدوية ، في حالة عدم حدوث ذلك ، يُطلق على حركتها الدوائية اسم غير خطي. الديناميكيات الدوائية هي النظام العلمي الذي يدرس العلاقة بين تركيز الدواء والاستجابة أو التأثير.


لماذا نستخدم المقياس اللوغاريتمي عند رسم الديناميكيات الدوائية / الخواص الحركية؟ - مادة الاحياء

لنفترض أننا نبدأ بخلية واحدة ، ونضعها في وسط ضئيل للغاية ، حيث ستنمو هي وخلايا ابنتها وتنقسم مرة كل ساعة:

في الحد الأدنى من المتوسط ​​، تنقسم الإشريكية القولونية عادة في 60 دقيقة ، أو جيل واحد = 60 دقيقة.

يمكننا حساب المدة التي سيستغرقها الحصول على مليار خلية من خلية واحدة فقط:

دع g = عدد الأجيال. 2 عشيرة. - & gt 4 خلايا ، 3 عشائر. - & gt 8 خلايا ، أو N (عدد الخلايا) = 1 × 2 جم (بدءًا من خلية واحدة).
إذا بدأنا بـ 100 خلية ، بعد جيل واحد. سيكون لدينا 200 وبعد عشرين. 400 ، 3 عشائر ، 800 إلخ.

بشكل عام ، بدءًا من Nا الخلايا: N = Nا × 2 جرام

لأننا نريد أن نعرف كم زمن سوف يستغرق الأمر: التعبير عن الأجيال من حيث الوقت.
إذا تركنا رد = وقت التوليد ، أو دالوقت المضاعف ، ثم عدد الأجيال التي مرت خلال الفترة الزمنية t هو فقط t / tد: إذن g = t / tد.
حتى الآن N = Nا × 2 طن / يوم. وهكذا يمكن للمرء أن يرى أن النمو أسي فيما يتعلق بالوقت.

يمكننا الآن حل هذه المعادلة من أجل t ، لأننا نعلم أننا نريد N يساوي 1 مليار ، Nا هو 1 و tد هي 1 ساعة. أخذ لوغاريتم الأساس 2 لكلا الجانبين:

ولكن لنفترض أن الآلة الحاسبة الخاصة بك لا تقوم بعمل السجل 2. لا توجد مشكلة ، قم بالتحويل إلى السجل الأساسي 10 (& quotlog & quot) أو قاعدة السجل الطبيعي e (& quotln & quot).

سجل2X = logX / log2 = logX / 0.3 وتسجيل2X = lnهX / lnه2 = lnX / 0.69 (أيضًا: 2 x = 10 xlog2 و 2 x = e xln2)

أو العودة إلى الشكل الأسي: N / Nا = 10 كيلو طن أو: N = Nا10 كيلو طن

أو بما أن معظم الآلات الحاسبة العلمية لها وظائف لوغاريتمية طبيعية:

ن = ناه Kt ، حيث K = ln2 / tد = 0.69 / طند، شكل شائع آخر من معادلة النمو الأسي.

كان بإمكاننا أيضًا التعامل مع هذا السؤال المتعلق بمعدلات تغيير N مع مرور الوقت بشكل طبيعي أكثر باستخدام حساب التفاضل والتكامل (ملاحظة: الإلمام بحساب التفاضل والتكامل ليس ضروريًا لهذه الدورة.) إذا كان لديك مليون خلية ، فعندئذٍ بعد جيل واحد تكون قد اكتسبت & # 146 جميعًا 1 مليون دولار. إذا كان لديك 100 ، فستحصل على 100 & # 146ve. بشكل عام ، يتناسب معدل زيادة N مع الوقت فقط مع عدد الخلايا التي لديك في أي لحظة من الوقت ، أو: dN / dt = KN

المتغيرات المنفصلة: dN / N = Kdt.
التكامل بين الوقت صفر عندما N = Nا والوقت t ، عندما N = N:

lnN - ln Nا = Kt - 0 ، أو ln (N / Nا) = Kt أو N = Nاالبريد Kt

يمكننا حساب الثابت K بالنظر إلى الفترة الزمنية التي يمر خلالها Nا تضاعفت. هذا الوقت هو الوقت المضاعف ، رد. لهذا الشرط:
غير متاحا = 2 = ه KtD. أخذ اللوغاريتم الطبيعي لكلا الجانبين: ln2 = Ktدأو K = ln2 / tد، تمامًا كما ورد أعلاه.

كل هذا يبدو أسوأ مما هو عليه. النمو الأسي باستخدام قاعدة 2 واضح بشكل بديهي. وبمجرد أن ترى الاشتقاق ، يمكن ببساطة تطبيق معادلة النمو الأسي باستخدام log أو ln على المشكلات باستخدام الآلة الحاسبة. عليك فقط تتبع ما تعرفه وماذا بعد.

في الواقع ، هناك تأخر قبل أن تبدأ الخلايا ، وهناك حد (لحسن الحظ) لكثافة الخلايا ، حيث تصبح العناصر الغذائية مستنفدة و / أو تتراكم الإفرازات السامة. الهضبة النهائية تسمى المرحلة الثابتة:

حقوق النشر 2000 لورانس شاسين وديبورا موشوفيتز قسم العلوم البيولوجية جامعة كولومبيا نيويورك ، نيويورك


نمذجة حركية الدواء

جيمس بي بايرز ، جيفري جي سارفر ، في علم الأدوية ، 2009

10.8.3.2 القضاء على نصف العمر

يجب أولاً الإشارة إلى أن معدل الإزالة ثابت ( ك) وفترة نصف العمر للتخلص (ر½,القضاء) لعقار معين في شخص معين (أو حيوان) لا يتغير من خلال طريق الإعطاء. ومن هنا جاءت قيم ك و ر½,القضاء هي نفسها بالنسبة للحقن الوريدي كما هي لحقن البلعة الوريدية (أو أي طريقة أخرى لتوصيل الدواء). ومن ثم فإن العلاقة بين هذه المعلمات تظل كما هي بالنسبة لحقن البلعة الرابع

تشير المعادلة (10.122) إلى أن تركيز البلازما يتحلل بشكل كبير بمجرد توقف التسريب. هذا يعني أن تركيز البلازما (جص) 50٪ من القيمة القصوى (جتي) في واحد ر½,القضاء بعد توقف التسريب ، 25٪ من جتي في اثنين ر½,القضاء بعد توقف التسريب ، وحوالي 1٪ من جتي في السابعة ر½,القضاء بعد توقف التسريب. نظرًا لأن نهج الحالة المستقرة خلال فترة التسريب يتبع عملية أسية معكوسة ، فإن تركيز البلازما (جص) هو 50٪ من تركيز الحالة المستقرة (جss) بعد التسريب لواحد ر½,القضاء، 75٪ من جss بعد التسريب لمدة سنتين ر½,القضاءوحوالي 99٪ من جss بعد التسريب لمدة سبعة ر½,القضاء.


نتائج

تؤثر العوامل الداخلية والخارجية على الديناميكيات الدوائية

منحنى التركيز والاستجابة لأي مثبط إنزيم معين (على سبيل المثال ، دواء) هو مخطط نشاط الإنزيم في وجود المثبط ضد تركيز المثبط. في حالة العقاقير المضادة للفيروسات القهقرية ، يتم قياس نشاط الإنزيم بشكل غير مباشر في المقايسات كجزء من الخلايا المستهدفة المصابة التي تمر عبر دورة حياة فيروس نقص المناعة البشرية مقارنة بعدد هذه الخلايا في غياب الدواء. في نموذجنا ، يمكننا حساب الكسر Fغير متأثر من التكاثر الفيروسي غير المحظور مع إعطاء تركيز دوائي محدد عن طريق أخذ النسبة المقاربة لـ xبريد في وجود وغياب الدواء. وبالتالي ، لدينا f غير متأثر = [x post (∞)] k I ≠ 0 ∕ [x post (∞)] k I = 0. بالنسبة لنموذجنا ، نحصل على:

المعادلة 5 في نفس شكل نموذج Median-Effect (المعادلة 1) حيث يساوي معامل Hill بالمثل م (وقد يعكس ترتيب التفاعل أو مستوى التعاون الجزيئي). بالتعريف ، فإن IC50 يتوافق مع تركيز الدواء [ج]الذي Fغير متأثر = 1/2. نجد

وهكذا ، يربط نموذجنا بين الثوابت الأساسية التي تصف كيفية عمل الدواء مع IC القابل للملاحظة تجريبياً. تشير المعادلة 6 إلى أن ثلاثة عوامل تلعب دورًا في تحديد IC50 للدواء: الخصائص الجوهرية للدواء ، وحركية دورة الحياة الفيروسية ، وحركية الخلايا المصابة المثبطة. الخصائص الجوهرية للدواء (كالمخدرات) تشمل مدى جودة تناولها ، والمجمعات مع ، وتثبيط هدفها ، ومدى سهولة حدوث العملية العكسية (ك -أنا). عندما يصل الدواء إلى هدفه بشكل أفضل (أكبر كالمخدرات) ، فإن IC50 أقل. مرحلة دورة الحياة الفيروسية التي يؤثر فيها الدواء على IC50 أيضًا. كقاعدة عامة ، كلما طالت مدة الإصابة بالدواء (انخفاض معدلات التحلل δقبل أو الانتقال إلى الحالة غير الحساسة كفيروس العوز المناعي البشري) ، انخفض IC50 ، لأن هناك وقتًا أطول للعقار للعمل والتأثير على الخلايا المستهدفة. أخيرًا ، كلما زادت سرعة استنفاد الفيروس المثبط (أعلى δأنا) ، انخفض IC50 نظرًا لاستنفاد المزيد من الخلايا الحساسة قبل أن ينفصل الدواء ويمكن الانتقال إلى الحالة غير الحساسة. ومع ذلك ، نظرًا لأن معدل الدواء خارج (ك -أنا) النقصان (أي انخفاض تفكك الدواء) ، معدل تحلل الفيروس المثبط ، δأنا، له تأثير أقل على IC50.

قد تكون الخصائص الحركية الخاصة بنوع الخلية للأدوية المضادة للفيروسات مرتبطة بحركية دورة الحياة الفيروسية

في حين أن IC50 للدواء يعتمد على المعلمات المتعلقة بالمرحلة في دورة الحياة الفيروسية التي يستهدفها الدواء (δقبل, كفيروس العوز المناعي البشري, δأنا) ، قد تعتمد هذه المعلمات أيضًا على نوع الخلية المنتجة للفيروسات. لذلك ، قد يختلف IC50 باختلاف نوع الخلية المضيفة. حتى الآن ، من المعروف أن أربعة أنواع من الخلايا الأولية تدعم تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية بدرجات مختلفة [18 ، 19]: (1) تنشيط خلايا CD4 + T ، (2) استراحة خلايا CD4 + T ، (3) الضامة ، و (4) حيدات. خلايا CD4 + T المنشطة والضامة هي أنواع الخلايا الأولية المنتجة لفيروس نقص المناعة البشرية وتدعم جميع مراحل دورة الحياة الفيروسية [20]. حركية النسخ العكسي في خلايا CD4 + T المنشطة أسرع بشكل عام من الخلايا الضامة [18 ، 19 ، 21]. لذلك يتنبأ نموذجنا بأن IC50s لمثبطات النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية سيكون أقل في البلاعم منه في خلايا CD4 + T المنشطة (انظر القسم 1 من الملف الإضافي 1). تم قياس IC50s مثبط النسخ العكسي للنسخة في الضامة وفي خلايا CD4 + T باستخدام طرق تجريبية مماثلة إلى حد كبير في الأدبيات. لقد وجدنا أن IC50s المبلغ عنها سابقًا لخمسة مثبطات RT في الضامة أقل في المتوسط ​​بثلاثة أضعاف من IC50s المقاسة باستخدام اختبار عدوى جولة واحدة مماثلة وقابلة للمقارنة في خلايا CD4 + T (انظر القسم 1 من الملف الإضافي 1 و تكميلي الشكل 1 من الملف الإضافي 2). على الرغم من أن هذا الاختلاف المكون من 3 أضعاف ليس ذا دلالة إحصائية (p = 0.1422) ، فإن اتجاه البيانات في الاتجاه الذي نتوقعه علاوة على ذلك ، مع وجود خمسة عقاقير فقط ، فإن القوة الإحصائية لحل أي اختلاف موجود منخفضة. نظرًا لأن تحليل البيانات المتاحة حاليًا ولكن المتفرقة أمر ملتبس ، فإن الدراسات المستقبلية التي تحدد حركية النسخ العكسي في البلاعم وقياسات IC50 لمزيد من الأدوية في البلاعم ستعطي رؤية أفضل لتوقعاتنا النموذجية.

هناك مصدران إضافيان لفيروسات الدم قد يكونان مهمين وهما خلايا CD4 + T المستريحة (PLIC) المصابة سابقًا بالعدوى الكامنة (PLIC) [22] ، والتي تنتج الفيروسات عند تنشيط الخلايا التائية ، والخلايا الأحادية المصابة [19] ، والتي يُعتقد أنها تنتج فيروسًا على الخلية التمايز في الأنسجة الضامة. على الرغم من عدم وجود تقارير منشورة عن IC50 للأدوية المضادة للفيروسات القهقرية باستخدام فحوصات عدوى أحادية الجولة إما في PLIC أو حيدات ، قد نستخدم نموذجنا للتنبؤ بكيفية تأثر IC50 في أنواع الخلايا هذه. في كل من PLIC و monocytes ، تكون حركية النسخ العكسي أبطأ مما هي عليه في خلايا CD4 + T المصابة بشكل منتِج والضامة ، على التوالي. لذلك يتنبأ نموذجنا بأن IC50 لمثبطات النسخ العكسي يجب أن يكون أقل في PLIC و monocytes (انظر القسم 2 من الملف الإضافي 1 و تكميلي الشكل 2 في ملف إضافي 3).

علاقة IIP دقيقة مع IC50 و ك المخدرات. سجل IIPدقيقة تآمر مقابل (أ) سجل IC50 (ممثلة بدوائر مملوءة) أو (ب) سجل كالمخدرات (ممثلة بالنجوم ذات كالمخدرات محسوبة على أنها (δقبل+كفيروس العوز المناعي البشري) / (IC50) م ) لـ 25 دواءً مختلفًا من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية (مدرجة في الجدول التكميلي 1 للملف الإضافي 1 والمشفرة بالألوان حسب فئة الدواء). الخط الأفضل ملاءمة من خلال نقاط البيانات باللون الأسود. بيانات IIP و IC50 من المرجع [5].

في وضع HAART ، تتحلل فيريمية فيروس نقص المناعة البشرية مع تسوس ثلاثي الأطوار. تمثل المرحلة الأولى من الاضمحلال انخفاضًا في إنتاج الفيروس لخلايا CD4 + T. المصابة بشكل منتج. من المحتمل أن تمثل المرحلة الثالثة من الاضمحلال خلايا CD4 + T. المتحللة ببطء ، والمصابة بالعدوى الكامنة. ومع ذلك ، لا تزال هوية الخلايا المنتجة للفيروسات في المرحلة الثانية غير معروفة إلى حد كبير. لقد حددنا سابقًا معدل الانتقال من النسخ اللاحق العكسي إلى التكامل اللاحق للخلايا المنتجة للفيروسات في المرحلة الثانية من الاضمحلال لتكون منخفضة جدًا (مع نصف عمر في حدود أسبوع واحد) [6-8 ، 8]. من بين جميع أنواع الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، فإن القيود الحركية الموضوعة على هذه الخلايا هي الأكثر اتساقًا مع الخلايا الوحيدة المصابة ، حيث قد يعكس التقدم البطيء من RT إلى التكامل الوقت الطويل للتمايز في البلاعم ، يليه التكامل السريع (يحدث في متباينة) البلاعم). في مثل هذا السيناريو ، نتوقع أن يكون لمثبطات Integrase نفس IC50 في الخلايا المنتجة للفيروسات في المرحلة الثانية كما في الخلايا الضامة. ومع ذلك ، من الممكن وجود نوع آخر من الخلايا المنتجة للفيروسات حيث يستمر التكامل ببطء وباستمرار لتلبية هذه القيود الحركية. في هذا السيناريو ، يتوقع نموذجنا أن يكون لمثبطات الإنزيم المتكامل IC50 أقل في الخلايا المنتجة للفيروسات في المرحلة الثانية منها في الخلايا الضامة. قد يساعد هذا الاختلاف المتوقع في تحديد الخلايا المنتجة للفيروسات في المرحلة الثانية من الفيروس.

يمكن قياس المحددات الجوهرية للأدوية باستخدام الخواص الحركية المعروفة لدورة الحياة الفيروسية

لقد توقعنا حتى الآن أن IC50 المرصود تجريبياً لعقار مضاد للفيروسات القهقرية (ARV) يتم تحديده بواسطة حركية دورة الحياة الفيروسية ولكن أيضًا بواسطة عوامل جوهرية للعقار المضاد للفيروسات القهقرية. في نموذجنا المعلمة كالمخدرات هو مزيج من هذه العوامل الجوهرية المضادة للفيروسات القهقرية وهو المعدل الذي يعمل به الدواء على هدفه ، مما يعكس ليس فقط الارتباط بالهدف ولكن أيضًا النقل داخل الخلايا أو التعديل أو أي تفاعل مباشر آخر بين الدواء والخلية المستهدفة. يمكن أيضًا استخدام نموذجنا لتقدير قيمة كالمخدرات لعقاقير محددة. من المعادلة 6 ، من الواضح أنه بالنسبة للأدوية منخفضة ك-أنا مقارنة ب δأنا، سيتم تحديد IC50 بشكل أساسي من خلال حركية المرحلة في دورة الحياة الفيروسية التي يعمل فيها الدواء (أي δقبل و كفيروس العوز المناعي البشري) وبواسطة كالمخدرات. في حالة الخلايا الضامة والخلايا التائية CD4 + المصابة بشكل منتج ، تشير الأدلة التجريبية على ارتباط الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية بشكل لا رجعة فيه أو بإحكام [23 ، 24] إلى أن δأنا & GT & GT ك -أنا. في هذه الحالة ، يمكننا الإهمال ك-أنا في (6) ، δأنا يلغي ، ونحصل عليها كالمخدرات ≈ (δقبل+ كفيروس العوز المناعي البشري) / (IC50) م . ال في المختبر IC50s و م- تم الإبلاغ سابقًا عن قيمة سبعة وعشرين من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية [5]. علاوة على ذلك ، فإن قيم δقبل و كفيروس العوز المناعي البشري تم الإبلاغ عنها أو تقريبها للعديد من هذه الأدوية (انظر القسم 3 من الملف الإضافي 1) وبالتالي يمكن استخدامها لحلها كالمخدرات (ارى تكميلي الجدول 1 في ملف إضافي 1). نجد أن قيم كالمخدرات تظهر بوضوح اتجاهات خاصة بالفئة ، مع وجود أكبر مثبطات البروتياز كالمخدرات القيم بشكل عام. إمكانات المثبط الآني (IIP) هي مقياس مشتق تجريبيًا لنشاط الأدوية المضادة للفيروسات وتعكس انخفاض أضعاف السجل في تكاثر الفيروس بواسطة ARV عند تركيز محدد [5]. IIP ، والذي يمكن قياسه بالحد الأدنى السريري (IIPدقيقة) ، متوسط ​​(IIPمتوسط) ، والحد الأقصى (IIPالأعلى) تراكيز الدواء ، تعكس أفضل قياس للتأثير المضاد للفيروسات [5] بالمقارنة مع الخصائص الدوائية التقليدية ، مثل IC50. عندما أعدنا تحليل البيانات من المرجع [5] ، وجدنا ارتباطًا ضعيفًا بين سجل (IC50) للأدوية المضادة للفيروسات القهقرية و IIPs التي تم قياسها في IIP الخاصة بهم.دقيقة (ارتباط رتبة سبيرمان ، ρ = -0.323 ، P = 0.136) (الشكل 2 أ) ، IIPمتوسط (ρ = -0.365 ، P = 0.093) ، و IIPالأعلى (ρ = -0.356 ، P = 0.101) (انظر تكميلي الأشكال 3 أ و 3 ج في ملف إضافي 4 ل IIPمتوسط و IIPالأعلى). في المقابل ، فإن القيمة المحسوبة للسجل (كالمخدرات) يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ IIPدقيقة (ρ = 0.681 ، P = 0.0019) (الشكل 2 ب) ، IIPمتوسط (ρ = 0.729 ، P = 0.0008) ، و IIPالأعلى (ρ = 0.716 ، P = 0.0010) ، (انظر تكميلي الأشكال 3B و 3D في ملف إضافي 4 لـ IIPمتوسط و IIPالأعلى). بتركيزات دوائية أعلى من IC50 ، IIP - محسوبة كـ -log (Fغير متأثر) - يساوي تقريبًا مسجل(ج)-مسجل (IC150). لذلك فهي دالة خطية تقريبًا لكليهما م وتسجيل (IC50) إذا كانت الكميات الأخرى المعنية ثابتة (انظر القسم 4 من الملف الإضافي 1 و تكميلي الشكل 4 في ملف إضافي 5). ومع ذلك ، على الرغم من أن العلاقة بين IIP والسجل (IC50) ليست قوية جدًا (الشكل 2 أ ، تكميلي الشكلين 3 أ و 3 ج في الملف الإضافي 4) ، نجد أن IIP يرتبط ارتباطًا وثيقًا بقيمة م (راجع القسم 4 من الملف الإضافي 1 و تكميلي الشكل 4 في ملف إضافي 5). هذه هي قوة الارتباط بين IIP و م هذا هو الأساس الرياضي للعلاقة بين IIP والسجل (كالمخدرات) ، وهي أيضًا دالة خطية لـ م. من غير الواضح حاليًا سبب وجود علاقة قوية بين IIP و م ولكن ليس بين IIP و IC50. أحد التفسيرات المحتملة هو أن التركيزات السريرية التي يتم عندها قياس IIP تميل إلى الاختيار بما يتناسب مع IC. في هذه الحالة، ج/ سيكون IC50 ثابتًا تقريبًا وبالتالي لن يرتبط بـ IIP. ومع ذلك ، بغض النظر عن سبب ارتباط IIP بقوة أكبر مع م مقارنةً بـ IC50 ، تُظهر نتائجنا أن المعلمة (كالمخدرات) مصممة بداهة لعكس خصائص الدواء الجوهرية بحتة (مثل التقارب لهدفها) يرتبط جيدًا بالقمع المقاس تجريبياً لتكاثر الفيروس.

IC50 مشفر بالألوان كدالة لـ δ قبل و ك فيروس العوز المناعي البشري. لعقار مع م = 1 و كالمخدرات = 100 ، تم تحديد أنظمة المعلمات التي تشغلها عمومًا المراحل المختلفة لدورة الحياة الفيروسية لفيروس HIV في خلايا CD4 + T النشطة والضامة (لمزيد من التفاصيل ، انظر القسم 5 من الملف الإضافي 1) بخط صلب ونظام معلمة من المحتمل أن يكون متاحًا من خلال اقترب التدخل الدوائي بخط متقطع بناءً على خصائص خاصة بالخلية.

المحاكاة التي توضح كيف يمكن أن يؤدي تغيير حركية دورة الحياة الفيروسية إلى تحسين فعالية الدواء. منحنيات الاستجابة للتركيز والسجل اللوغاريتمي لـ (أ) عقار افتراضي # 1 ودواء # 2 حيث IC501 & GT IC502 لكن م1 = 1 و م2 = 3 ، يوضح كيف يؤدي تناقص IC50 في العقار رقم 1 إلى تغيير نظام التركيز حيث قد يكون لكل دواء نشاط أكبر مضاد للفيروسات ، و (ب) مع مثال على كيفية نشاط أباكافير المضاد للفيروسات (منحنى التركيز الأزرق للاستجابة لـ IC50 = 0.0344 ميكرومتر ، التركيز الأحمر - يمكن تحسين منحنى الاستجابة لـ IC = 0.0172 ميكرومتر) بالنسبة إلى nelfinavir (منحنى التركيز والاستجابة الأسود) عن طريق تقليل IC. يشير الشريط الأزرق الفاتح أعلاه إلى نطاق التركيز السريري لأباكافير ويشير الشريط البرتقالي إلى نطاق التركيز السريري لنلفينافير.

أخيرًا ، لأن كالمخدرات هي وظيفة ليس فقط ربط الدواء المضاد للفيروسات مع هدفه الأنزيمي ولكن أيضًا لامتصاص الدواء والاحتفاظ به ونقله ، فإن القياس الكمي التجريبي لأي من هذه العوامل سيوفر نظرة ثاقبة للعوامل الأخرى ، بالنظر إلى علاقاتهم الرياضية في التحديد كالمخدرات. على سبيل المثال ، عند مقارنة الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية المختلفة من نفس الفئة ، إذا كانت قريبة لها كالمخدرات لا ترتبط القيم بمعدل ارتباطها النسبي ببروتين فيروس العوز المناعي البشري المستهدف ، ثم يمكن للمرء أن يستخلص نظرة ثاقبة على التفاعل النسبي للأدوية مع الخلية المضيفة (مثل الامتصاص أو النقل داخل الخلايا أو التعديل أو التدهور أو الطرد).

يمكن تحسين نشاط مضادات الفيروسات القهقرية من خلال تعديل حركية دورة حياة الفيروس

تشير نتائجنا إلى أنه يمكن تحسين نشاط IC50 وبالتالي النشاط المضاد للفيروسات لدواء معين من خلال تعديل حركية مرحلة دورة الحياة الفيروسية التي يستهدفها الدواء. يمكن أن يحدث مثل هذا التلاعب في حركية دورة الحياة الفيروسية من خلال إعطاء دواء إضافي قد لا يكون مثبطًا فعالًا لفيروس نقص المناعة البشرية. في حد ذاته لكن هذا يعدل الخواص الحركية الفيروسية بطريقة مفيدة. على سبيل المثال ، خفض المعدل كفيروس العوز المناعي البشري (على سبيل المثال ، النسخ العكسي) سيقلل IC50 لمثبط النسخ العكسي من خلال إعطاء المثبط مزيدًا من الوقت للعمل. ومع ذلك ، فإن التلاعب بحركية دورة الحياة الفيروسية مقيد بالمدى الفسيولوجي الذي يمكن من خلاله تغيير هذه الحركية بشكل واقعي في أنواع الخلايا المختلفة المنتجة للفيروسات (الشكل 3).

بشكل عام ، فئات الأدوية ذات استجابة التركيز الأكبر السيني (أي معامل هيل أكبر م) يجب أن يكون لها نشاط مضاد للفيروسات أفضل عند تركيزات الدواء أعلى بكثير من تركيزها IC50. على النقيض من ذلك ، فإن الأدوية منخفضة م قد يكون لها تأثير مضاد للفيروسات أكبر عند تركيزات الدواء أقل بكثير من IC50s (الشكل 4 أ) ، إذا كانت مضادات الفيروسات القهقرية ذات تركيز أعلى م (المخدرات رقم 1 مع م1) يحتوي أيضًا على نسبة IC أعلى من العقار المضاد للفيروسات القهقرية مع انخفاض م (المخدرات رقم 2 مع م2). يمكن أن تنشأ هذه الحالة للأدوية المضادة للفيروسات القهقرية المستخدمة بشكل روتيني مثل مثبط البروتياز نلفينافير (م = 1.81 ، IC50 = 0.1668 ميكرومتر) و nRTI أباكافير (م = 0.95 و IC50 = 0.0344 ميكرومتر). في هذه الحالات ، يكون نشاط الدواء المضاد للفيروسات أعلى م بتركيزات تتجاوز IC50 يتغلب على النشاط المضاد للفيروسات للدواء مع انخفاض م بتركيزات مماثلة. تركيز الدواء الذي يكون فيه نشاط الدواء المضاد للفيروسات أعلى م يتغلب على المخدرات مع أقل م هي قيمة [ج] فيها الاثنان Fغير متأثر ([ج]) تتقاطع منحنيات العقارين. قيمة ال Fغير متأثر ([ج]) (لأي من العقارين) في هذه المرحلة هو:

التي تحدث بتركيز دوائي [c] = I C 5 0 2 m 2 ∕ I C 5 0 1 m 1 1 ∕ m 2 - m 1.

إذا كان نشاط الدواء المضاد للفيروسات القهقرية منخفضًا م من خلال التدخلات الدوائية التي تهدف إلى حركية دورة الحياة الفيروسية من أجل تقليل IC (على سبيل المثال من خلال زيادة كفيروس العوز المناعي البشري أو δقبل) ثم تنخفض قيمة f * غير المتأثر مما يقلل من نطاق التركيز الذي يتفوق فيه الدواء 2 على العقار 1 (الشكل 4 أ). تأثير تقليل IC50 على خفض هذا Fغير متأثر يكون أفضل عندما I C 5 0 2 m 1 m 2 ∕ (m 2 - m 1) & gt & gt I C 5 0 1 [m 1 2 + m 1 (m 2 - m 1)] ∕ m 1 m 2. ومع ذلك ، حتى بالنسبة للحالة العامة لمثبط البروتياز مثل nelfinavir مع م = 1.81 و IC50 = 0.1668 ميكرومتر بالمقارنة مع nRTI مثل أباكافير مع م = 0.95 و IC50 = 0.0344 ميكرومتر ، يمكن تقليل f * غير المتأثر بنسبة 75 ٪ إذا تم تقليل IC50 لأباكافير بمقدار النصف (الشكل 4 ب).


الديناميكا الدوائية

الديناميكا الدوائية هي دراسة كيفية تأثير الأدوية على الجسم. الآلية الأكثر شيوعًا هي تفاعل الدواء مع مستقبلات الأنسجة الموجودة إما في أغشية الخلايا أو في السائل داخل الخلايا. مدى تنشيط المستقبل ، والاستجابة البيولوجية اللاحقة ، يرتبط بتركيز الدواء المنشط ("ناهض"). يتم وصف هذه العلاقة من خلال منحنى الجرعة والاستجابة ، الذي يرسم جرعة الدواء (أو التركيز) مقابل تأثيره. يمكن أن تتأثر هذه العلاقة الديناميكية الدوائية المهمة بعوامل المريض (مثل العمر والمرض) وبوجود أدوية أخرى تتنافس على الارتباط في نفس المستقبل (مثل "مضادات المستقبل"). تختلف بعض الأدوية التي تعمل في نفس المستقبل (أو الأنسجة) في حجم الاستجابات البيولوجية التي يمكنها تحقيقها (أي "فعاليتها") وكمية الدواء المطلوب لتحقيق الاستجابة (أي "فعاليتها"). يمكن تصنيف مستقبلات الأدوية على أساس استجابتها الانتقائية للأدوية المختلفة. يؤدي التعرض المستمر للمستقبلات أو أجهزة الجسم للأدوية أحيانًا إلى انخفاض الاستجابة (أي "إزالة التحسس").

فهرس المعالجة

عند استخدام الأدوية في الممارسة السريرية ، لا يتمكن الواصف من بناء منحنى دقيق للجرعة والاستجابة لكل مريض على حدة. لذلك ، يتم ترخيص معظم الأدوية للاستخدام ضمن نطاق الجرعة الموصى به والذي من المتوقع أن يكون قريبًا من الجزء العلوي من منحنى الجرعة والاستجابة لمعظم المرضى. وهذا يضمن أن معظم المرضى سيحققون استجابة سريرية جيدة دون الحاجة إلى المراجعة المتكررة وزيادة الجرعة. ومع ذلك ، هذا يعني أنه من الممكن أحيانًا تحقيق الاستجابة العلاجية المرغوبة بجرعات تقترب من الحد الأدنى من النطاق الموصى به (أو أقل).

غالبًا ما تكون الآثار الضارة للأدوية مرتبطة بالجرعة بطريقة مشابهة للآثار المفيدة. من الممكن بناء منحنى الجرعة والاستجابة لهذه التأثيرات الضائرة بنفس الطريقة الموضحة للتأثيرات المفيدة ، مع الجرعات العالية المطلوبة عادة لإحداث التأثير الضار. تشير نقاط ED50 لكل منحنى في الشكل إلى أن النسبة بين الجرعات التي لها تأثيرات متناسبة مماثلة على النتيجتين هي 10 / 0.1 = 100. تُعرف هذه النسبة باسم "المؤشر العلاجي". في الواقع ، للأدوية تأثيرات ضارة متعددة محتملة ، لكن مفهوم المؤشر العلاجي يقتصر عادةً على أولئك الذين يحتاجون إلى تقليل الجرعة أو التوقف عن تناولها. بالنسبة لمعظم الأدوية ، يكون المؤشر العلاجي أكبر من 100 ولكن هناك بعض الاستثناءات الملحوظة مع المؤشرات العلاجية أقل من 10 ، والتي هي شائعة الاستخدام (مثل الديجوكسين ، والوارفارين ، والأنسولين ، والفينيتوين ، والأفيونيات). إن الأدوية ذات المؤشرات العلاجية المنخفضة أكثر صعوبة في وصفها وخطورة بالنسبة للمرضى ولكنها لا تزال مفضلة إذا لم تكن هناك أدوية بديلة ذات فعالية مماثلة (مثل الأدوية المضادة للسرطان). يجب معايرة جرعات هذه الأدوية بعناية للمرضى الفرديين لتحقيق أقصى قدر من الفوائد ولكن تجنب الآثار الضارة. يتم ذلك عن طريق مراقبة تأثيرات الأدوية ، إما سريريًا أو باستخدام اختبارات الدم المنتظمة (المعروفة غالبًا باسم "مراقبة الأدوية العلاجية").

شكل. منحنيات الجرعة والاستجابة للآثار المفيدة والضارة للدواء. سيهدف الواصفون إلى وصف الجرعات التي تزيد الفوائد إلى أقصى حد وتقليل الأضرار ، وهو أمر أسهل بالنسبة للعقاقير حيث تكون النسبة بين الجرعة المسببة للضرر وتلك التي تسبب فائدة ("المؤشر العلاجي") عالية.

بالإضافة إلى تقديم تعريفات للمصطلحات للمتعلم (العتبة ، الفاعلية ، الفعالية) هناك وصف لكيفية الحصول على منحنيات الاستجابة المتدرجة والكمية للجرعة والمعلومات التي يمكن اشتقاقها من كل منها. يتم تضمين مناقشة المؤشر العلاجي فيما يتعلق بسلامة الدواء. هذا مناسب للمتعلم المبكر في علم الصيدلة.

عند استخدام الأدوية في الممارسة السريرية ، لا يتمكن الواصف من بناء منحنى دقيق للجرعة والاستجابة لكل مريض على حدة. لذلك ، يتم ترخيص معظم الأدوية للاستخدام ضمن نطاق الجرعة الموصى به والذي من المتوقع أن يكون قريبًا من الجزء العلوي من منحنى الجرعة والاستجابة لمعظم المرضى. وهذا يضمن أن معظم المرضى سيحققون استجابة سريرية جيدة دون الحاجة إلى المراجعة المتكررة وزيادة الجرعة. ومع ذلك ، هذا يعني أنه من الممكن أحيانًا تحقيق الاستجابة العلاجية المرغوبة بجرعات تقترب من الحد الأدنى من النطاق الموصى به (أو أقل).

غالبًا ما تكون الآثار الضارة للأدوية مرتبطة بالجرعة بطريقة مشابهة للآثار المفيدة. من الممكن بناء منحنى الجرعة والاستجابة لهذه التأثيرات الضائرة بنفس الطريقة الموضحة للتأثيرات المفيدة ، مع الجرعات العالية المطلوبة عادة لإحداث التأثير الضار. تشير نقاط ED50 لكل منحنى في الشكل إلى أن النسبة بين الجرعات التي لها تأثيرات متناسبة مماثلة على النتيجتين هي 10 / 0.1 = 100. تُعرف هذه النسبة باسم "المؤشر العلاجي". في الواقع ، للأدوية تأثيرات ضارة متعددة محتملة ، لكن مفهوم المؤشر العلاجي يقتصر عادةً على أولئك الذين يحتاجون إلى تقليل الجرعة أو التوقف عن تناولها. بالنسبة لمعظم الأدوية ، يكون المؤشر العلاجي أكبر من 100 ولكن هناك بعض الاستثناءات الملحوظة مع المؤشرات العلاجية أقل من 10 ، والتي هي شائعة الاستخدام (مثل الديجوكسين ، والوارفارين ، والأنسولين ، والفينيتوين ، والأفيونيات). إن الأدوية ذات المؤشرات العلاجية المنخفضة أكثر صعوبة في وصفها وخطورة بالنسبة للمرضى ولكنها لا تزال مفضلة إذا لم تكن هناك أدوية بديلة ذات فعالية مماثلة (مثل الأدوية المضادة للسرطان). يجب معايرة جرعات هذه الأدوية بعناية للمرضى الفرديين لتحقيق أقصى قدر من الفوائد ولكن تجنب الآثار الضارة. يتم ذلك عن طريق مراقبة تأثيرات الأدوية ، إما سريريًا أو باستخدام اختبارات الدم المنتظمة (المعروفة غالبًا باسم "مراقبة الأدوية العلاجية").

شكل. منحنيات الجرعة والاستجابة للآثار المفيدة والضارة للدواء. سيهدف الواصفون إلى وصف الجرعات التي تزيد الفوائد إلى أقصى حد وتقليل الأضرار ، وهو أمر أسهل بالنسبة للعقاقير حيث تكون النسبة بين الجرعة المسببة للضرر وتلك التي تسبب فائدة ("المؤشر العلاجي") عالية.

هذا هو الرابع في سلسلة من 4 عمليات محاكاة تتعلق بعلاقات الاستجابة للجرعة. تركز هذه المحاكاة على المؤشر العلاجي. في هذه المحاكاة ، يمكن للمتعلم تغيير المؤشر العلاجي باستخدام شريط التمرير ومراقبة التأثيرات على المواضع النسبية لمنحنيات الاستجابة للجرعة للتأثيرات المرغوبة والضائرة. هذا نهج حركي أكثر لتوضيح هذه المفاهيم من حيث أنه يسمح للمتعلم بالتجربة. على الرغم من استهداف المتعلمين الأوائل في علم الصيدلة ، يجب أن يكون لدى الطلاب فهم أساسي للمفاهيم قبل استخدام المحاكاة.

عند استخدام الأدوية في الممارسة السريرية ، لا يتمكن الواصف من بناء منحنى دقيق للجرعة والاستجابة لكل مريض على حدة. لذلك ، يتم ترخيص معظم الأدوية للاستخدام ضمن نطاق الجرعة الموصى به والذي من المتوقع أن يكون قريبًا من الجزء العلوي من منحنى الجرعة والاستجابة لمعظم المرضى. وهذا يضمن أن معظم المرضى سيحققون استجابة سريرية جيدة دون الحاجة إلى المراجعة المتكررة وزيادة الجرعة. ومع ذلك ، هذا يعني أنه من الممكن أحيانًا تحقيق الاستجابة العلاجية المرغوبة بجرعات تقترب من الحد الأدنى من النطاق الموصى به (أو أقل).

غالبًا ما تكون الآثار الضارة للأدوية مرتبطة بالجرعة بطريقة مشابهة للآثار المفيدة. من الممكن بناء منحنى الجرعة والاستجابة لهذه التأثيرات الضائرة بنفس الطريقة الموضحة للتأثيرات المفيدة ، مع الجرعات العالية المطلوبة عادة لإحداث التأثير الضار. تشير نقاط ED50 لكل منحنى في الشكل إلى أن النسبة بين الجرعات التي لها تأثيرات متناسبة مماثلة على النتيجتين هي 10 / 0.1 = 100. تُعرف هذه النسبة باسم "المؤشر العلاجي". في الواقع ، للأدوية تأثيرات ضائرة متعددة محتملة ، لكن مفهوم المؤشر العلاجي يقتصر عادةً على أولئك الذين يحتاجون إلى تقليل الجرعة أو التوقف عن تناولها. بالنسبة لمعظم الأدوية ، يكون المؤشر العلاجي أكبر من 100 ولكن هناك بعض الاستثناءات الملحوظة مع المؤشرات العلاجية أقل من 10 ، والتي هي شائعة الاستخدام (مثل الديجوكسين ، والوارفارين ، والأنسولين ، والفينيتوين ، والأفيونيات). إن الأدوية ذات المؤشرات العلاجية المنخفضة أكثر صعوبة في وصفها وخطورة بالنسبة للمرضى ولكنها لا تزال مفضلة إذا لم تكن هناك أدوية بديلة ذات فعالية مماثلة (مثل الأدوية المضادة للسرطان). يجب معايرة جرعات هذه الأدوية بعناية للمرضى الفرديين لتحقيق أقصى قدر من الفوائد ولكن تجنب الآثار الضارة. يتم ذلك عن طريق مراقبة تأثيرات الأدوية ، إما سريريًا أو باستخدام اختبارات الدم المنتظمة (المعروفة غالبًا باسم "مراقبة الأدوية العلاجية").

شكل. منحنيات الجرعة والاستجابة للآثار المفيدة والضارة للدواء. سيهدف الواصفون إلى وصف الجرعات التي تزيد الفوائد إلى أقصى حد وتقليل الأضرار ، وهو أمر أسهل بالنسبة للعقاقير حيث تكون النسبة بين الجرعة المسببة للضرر وتلك التي تسبب فائدة ("المؤشر العلاجي") عالية.

تصف هذه المقالة المكونة من 400 كلمة تقريبًا معادلة الفهرس العلاجي مع أوصاف سهلة الفهم لكيفية تحديد ED50 و TD50 من علاقات الاستجابة الكمية للجرعة. يتم تقديم العديد من الأمثلة على الأدوية ذات المؤشر العلاجي الضيق في النهاية. هذا مناسب للمتعلم المبكر في علم الصيدلة ولكن يجب أن يكون لديهم فهم لعلاقات الاستجابة للجرعة قبل عرض هذا المورد.

انتقائية المستقبل

يتم تسمية المستقبلات على أساس ناهضها الداخلي الرئيسي (مثل الأدرينالية ، السيروتونين ، الأفيون). ثم يتم عادةً "تصنيفها الفرعي" على أساس انتقائها للمنبهات أو الخصوم. يتم تحديد انتقائية الناهض من خلال نسبة EC50 لمنحنى الجرعة والاستجابة عند نوعي المستقبل الفرعيين المختلفين. على سبيل المثال ، يمكن تصنيف مستقبلات الأدرينالين β-إلى فرعي 1 و 2 ، على أساس استجابتها للمنبه الداخلي ، النورأدرينالين. التركيز المطلوب للتسبب في توسع القصبات (عبر مستقبلات β2 الأدرينالية) أعلى بعشر مرات من التركيز المطلوب للتسبب في تسرع القلب (عبر مستقبلات β1 الأدرينالية). يمكن أيضًا تمييز الأنواع الفرعية للمستقبلات من خلال الفعالية النسبية للأدوية التي تقاوم تأثيرات ناهضها الكامل ، والتي تُقاس على أنها التحول النسبي لمنحنيات الاستجابة للجرعة الناهضة التي تحققت بواسطة جرعة واحدة من المضاد الذي يؤثر على الاستجابات التي يتم التوسط فيها من خلال المستقبلين . من المهم أن يتذكر الواصفون أن الانتقائية لنوع فرعي من المستقبلات هي مجرد مفهوم نسبي (أي أن الانتقائية لا تتساوى مع الخصوصية). يمكن للأدوية الناهضة أو المضادة التي تعتبر "انتقائية" لنوع فرعي لمستقبل واحد أن تنتج تأثيرات مهمة في الأنواع الفرعية الأخرى إذا تم إعطاء جرعة عالية كافية. هذا مهم بشكل خاص إذا كان أحد الأنواع الفرعية للمستقبل ينشط التأثيرات المفيدة بينما يقوم الآخر بتنشيط التأثيرات الضارة. على سبيل المثال ، الأدوية المثبطة لمستقبلات الأدرينالية "الانتقائية للقلب" لها تأثيرات مضادة للذبحة الصدرية على القلب (β1) ولكنها قد تسبب تشنج قصبي في الرئة (β2) وهي بطلان مطلق لمرضى الربو. الانتقائية مفيدة في الممارسة السريرية فقط عندما تكون نسبة تأثير الدواء في موقعي المستقبل 100 أو أكثر. عندما تكون الانتقائية أقل ، يصعب التنبؤ بجرعات الأدوية التي ستستغل الاختلاف في نشاط النوع الفرعي.

تتم تسمية المستقبلات على أساس ناهضها الداخلي الرئيسي (مثل الأدرينالية ، السيروتونين ، الأفيون). ثم يتم عادةً "تصنيفها الفرعي" على أساس انتقائها للمنبهات أو الخصوم. يتم تحديد انتقائية الناهض من خلال نسبة EC50 لمنحنى الجرعة والاستجابة عند نوعي المستقبل الفرعيين المختلفين. على سبيل المثال ، يمكن تصنيف مستقبلات الأدرينالين β-إلى فرعي 1 و 2 ، على أساس استجابتها للمنبه الداخلي ، النورأدرينالين. التركيز المطلوب للتسبب في توسع القصبات (عبر مستقبلات β2 الأدرينالية) أعلى بعشر مرات من التركيز المطلوب للتسبب في تسرع القلب (عبر مستقبلات β1 الأدرينالية). يمكن أيضًا تمييز الأنواع الفرعية للمستقبلات من خلال الفعالية النسبية للأدوية التي تقاوم تأثيرات ناهضها الكامل ، والتي تُقاس على أنها التحول النسبي لمنحنيات الاستجابة للجرعة الناهضة التي تحققت بواسطة جرعة واحدة من المضاد الذي يؤثر على الاستجابات التي يتم التوسط فيها من خلال المستقبلين . من المهم أن يتذكر الواصفون أن الانتقائية لنوع فرعي من المستقبلات هي مجرد مفهوم نسبي (أي أن الانتقائية لا تتساوى مع الخصوصية). يمكن للأدوية الناهضة أو المضادة التي تعتبر "انتقائية" لنوع فرعي لمستقبل واحد أن تنتج تأثيرات مهمة في الأنواع الفرعية الأخرى إذا تم إعطاء جرعة عالية كافية. هذا مهم بشكل خاص إذا كان أحد الأنواع الفرعية للمستقبل ينشط التأثيرات المفيدة بينما يقوم الآخر بتنشيط التأثيرات الضارة. على سبيل المثال ، الأدوية المثبطة لمستقبلات الأدرينالية "الانتقائية للقلب" لها تأثيرات مضادة للذبحة الصدرية على القلب (β1) ولكنها قد تسبب تشنج قصبي في الرئة (β2) وهي بطلان مطلق لمرضى الربو. الانتقائية مفيدة في الممارسة السريرية فقط عندما تكون نسبة تأثير الدواء في موقعي المستقبل 100 أو أكثر. عندما تكون الانتقائية أقل ، يصعب التنبؤ بجرعات الأدوية التي ستستغل الاختلاف في نشاط النوع الفرعي.

يستخدم مصطلح الانتقائية لوصف قدرة دواء ما على التأثير على جين معين ، أو بروتين ، أو مسار تأشير ، أو ما إلى ذلك ، في تفضيله على الآخرين. في البحث عن عوامل علاجية جديدة ، يُعتقد أن الانتقائية تتمتع بدرجة عالية من الرغبة. قد يكون المنطق الهدف الوحيد للتطور العلاجي معيبًا ، ومع ذلك ، قد يكون هناك توازن وتفاعل بين شبكات إشارات متعددة مما قد يؤدي إلى عواقب غير مقصودة. في مقال المناقشة هذا ، يصف المؤلفون أمثلة محددة في مناقشة القضايا المتعلقة بانتقائية الدواء. ستكون هذه المقالة المكونة من 7 صفحات مناسبة للطلاب المتقدمين في علم الصيدلة الذين لديهم فهم شامل للديناميكيات الدوائية.

الفعالية والفعالية

الفعالية هي المصطلح المستخدم لوصف مدى قدرة الدواء على إنتاج استجابة عندما تكون جميع المستقبلات المتاحة أو مواقع الربط مشغولة (أي إيماكس على منحنى الجرعة والاستجابة). عند مقارنة الأدوية التي تعمل عند نفس المستقبلات ، فإن الناهض الكامل سيكون له أكبر فعالية ويمكن أن ينتج أقصى استجابة يمكن للمستقبل منها. ناهض جزئي في نفس المستقبل ، بحكم التعريف ، سيكون له فعالية أقل ، حتى عندما تكون جميع مواقع المستقبلات مشغولة. لا يقتصر مفهوم الفعالية على مقارنة تأثيرات الأدوية التي تعمل في نفس المستقبلات. يستخدم مصطلح الفعالية العلاجية لوصف مقارنة الأدوية التي تنتج نفس التأثيرات العلاجية على نظام بيولوجي ولكنها تفعل ذلك من خلال آليات دوائية مختلفة (مثل مدرات البول الحلقية والثيازيدية ومثبطات مضخة البروتون ومضادات H2). الفاعلية مصطلح يستخدم لوصف كمية الدواء المطلوبة لاستجابة معينة. تنتج الأدوية الأكثر فاعلية تأثيرات بيولوجية بجرعات أقل (أو تركيزات) ، مما يعني أن لديهم ED50 أقل (الشكل)

شكل. منحنيات الاستجابة للجرعة للأدوية ذات الفاعلية العالية والمتوسطة والمنخفضة التي تعمل على نفس الهدف. لاحظ أن الدواء ذو ​​الفاعلية الأعلى لديه أقل فعالية والعكس صحيح.

ترتبط فاعلية الدواء بأجواءه في المستقبل (أي مدى سهولة تكوين معقد مستقبلات الدواء). يمكن أن يكون للأدوية الأقل فاعلية فعالية مماثلة لتلك الخاصة بأدوية أكثر فاعلية ، يمكن التغلب على الاختلاف في الفاعلية بسهولة عن طريق إعطاء الدواء الأقل فاعلية بجرعات أعلى. يتضح هذا من خلال نطاقات الجرعات المختلفة الموصى بها من الأدوية التي تعمل في نفس الهدف الدوائي (مثل مضادات H2 ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين).

عند الاختيار بين الأدوية ذات التأثيرات المفيدة المماثلة (مثل التسكين) من مجموعة من العقاقير المتشابهة ، قد يبدو من المنطقي اختيار الدواء ذي الفعالية العلاجية الأكبر. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، قد يكون الدواء الأكثر فاعلية أقل تفضيلًا لأن نفس آلية العمل التي تؤدي إلى فوائد سريرية قد تكون أيضًا مسؤولة عن التسبب في آثار ضائرة تحد من الجرعة (على سبيل المثال ، المواد الأفيونية ، أدوية منع مستقبلات البيتا -1 الأدرينية). عندما يؤدي نفس الإجراء إلى تأثيرات مفيدة وضارة على حد سواء ، يمكن تقليل الأخير عن طريق زيادة (معايرة) الجرعة بعناية. ومع ذلك ، فإن بعض الأدوية لها منحنى أكثر حدة للجرعة والاستجابة ، مما يجعل من الصعب معايرة الجرعة الفعالة ولكنها تتجنب الآثار الضارة.

نادرًا ما تكون فاعلية الدواء سببًا لاختيار واحد من مجموعة من الأدوية ذات التأثيرات العلاجية المفيدة المماثلة. وذلك لأن أي اختلافات في الفاعلية يمكن التغلب عليها ببساطة عن طريق إعطاء جرعات أعلى. على الرغم من أنه يمكن التغلب على الاختلافات في الفاعلية النسبية من خلال تغيير الجرعة ، يجب أن نتذكر أن معظم الآثار الضارة للأدوية مرتبطة أيضًا بالجرعة. قد تكون الفاعلية ذات صلة إذا حدثت بواسطة آلية أخرى غير تفاعل اللجند والمستقبل الذي يتوسط التأثير المفيد (لأن الدواء الأكثر فاعلية فقط هو الذي ينشط عند التركيزات التي تتجنب الآثار الضائرة غير المرغوب فيها).

لهذه الأسباب ، لا تعني الفاعلية أو الفعالية الأكبر بالضرورة أن دواءً ما أفضل من دواء آخر. عند الحكم على المزايا النسبية للأدوية للمريض ، يجب على الواصفين أيضًا مراعاة العوامل المهمة الأخرى ، مثل المظهر الجانبي العام للتأثيرات الضارة ، والمؤشر العلاجي ، وسهولة الإعطاء للمريض ، ومدة التأثير (أي عدد الجرعات المطلوبة كل يوم) والتكلفة.

هذان هما الثاني والثالث في سلسلة من 4 عمليات محاكاة تتعلق بعلاقات الاستجابة للجرعة. تركز هاتان المحاكاة على الفاعلية والفعالية. في المحاكاة الأولى ، يمكن للمتعلم تغيير الفاعلية باستخدام شريط التمرير ومراقبة التأثيرات على منحنى اللوغاريتمات والاستجابة للجرعة. تسمح المحاكاة الثانية للمتعلم بتغيير الفعالية ومراقبة التغييرات. هذا نهج حركي أكثر لتوضيح هذه المفاهيم من حيث أنه يسمح للمتعلم بالتجربة. على الرغم من استهداف المتعلمين الأوائل في علم الصيدلة ، يجب أن يكون لدى الطلاب فهم أساسي للمفاهيم قبل استخدام المحاكاة.

مقدمة في العلاقة بين الجرعة والاستجابة

عندما يتم رسم العلاقة بين جرعة الدواء (المحور السيني) والاستجابة للعقار (المحور ص) على مقياس لوغاريتمي أساسي 10 ، ينتج عن ذلك منحنى استجابة الجرعة السيني (الشكل أ). يعتبر هذا التمثيل أكثر فائدة من الرسم البياني الخطي لأنه يوسع نطاق الجرعة في المنطقة التي تتغير فيها استجابة الدواء بسرعة ويضغط المقياس بجرعات أعلى حيث يكون للتغييرات الكبيرة تأثير ضئيل على الاستجابة. تشمل الاستجابات السريرية التي يمكن رسمها بهذه الطريقة التغيير في معدل ضربات القلب ، وضغط الدم ، ودرجة الحموضة في المعدة أو جلوكوز الدم ، بالإضافة إلى ظواهر أكثر دقة مثل نشاط الإنزيم ، وتراكم المرسل الثاني داخل الخلايا ، وإمكانية الغشاء ، وإفراز هرمون ، أو تقلص عضلة.

تؤدي الزيادات التدريجية في جرعة الدواء إلى زيادة تأثيرات الدواء ، ولكن تحدث هذه الزيادات على مدى جزء ضيق نسبيًا من نطاق التركيز الكلي. الآثار السريرية لهذه العلاقة هي أن مجرد زيادة جرعة الدواء قد لا يؤدي إلى أي آثار مفيدة أخرى للمرضى وقد يسبب آثارًا ضائرة. يشار إلى أقصى استجابة على المنحنى باسم Emax والجرعة (أو التركيز) التي تنتج نصف هذه القيمة (Emax / 2) هي ED50 (أو EC50). يمكن اعتبار نطاق الجرعة الفعال على أنه يمتد إلى الجزء المستقيم لمنحنى الجرعة والاستجابة اللوغاريتمية (المقابل لـ 20-80٪ من إيماكس). الجرعة القصوى التي يمكن تحملها هي أعلى جرعة من الدواء يمكن تناولها دون حدوث آثار ضائرة مرتبطة بالجرعة.

ستؤدي إضافة مضاد تنافسي إلى ناهض إلى حدوث تحول في منحنى الاستجابة للجرعة الناهضة إلى اليمين لأن تركيزات ناهض أعلى مطلوبة الآن لتحقيق نسبة معينة من شغل المستقبل (وبالتالي التأثير) (الشكل ب). يتم تحويل منحنيات الاستجابة للجرعة للناهض الذي تم إنشاؤه في وجود جرعات متزايدة من الخصم التنافسي بشكل تدريجي إلى اليمين. ومع ذلك ، يمكن دائمًا التغلب على تأثير الخصم التنافسي القابل للانعكاس عن طريق إعطاء الناهض بتركيز عالٍ بما فيه الكفاية (أي أنه يمكن التغلب عليه). العديد من الأدوية المفيدة سريريًا هي مضادات تنافسية (مثل أتينولول ، نالوكسون ، أتروبين ، سيميتيدين). تمنع المضادات غير التنافسية تأثير ناهض بطرق أخرى غير المنافسة المباشرة لربط المستقبل بالناهض (على سبيل المثال عن طريق التأثير على نظام المرسل الثانوي). هذا يجعل من المستحيل تحقيق أقصى قدر من الاستجابة حتى مع تركيز ناهض مرتفع للغاية. عند تركيز معين ، لا تقوم المضادات غير التنافسية بتحويل منحنى الجرعة والاستجابة الناهضة إلى اليمين فحسب ، بل تقلل أيضًا من Emax (الشكل C). يمكن اعتبار الخصوم التي لا رجعة فيها شكلاً معينًا من أشكال الخصم غير التنافسي الذي يتميز بالعداء الذي يستمر حتى بعد إزالة الخصم. ومن الأمثلة الشائعة الأسبرين والأوميبرازول. يختفي هذا الشكل من العداء فقط عندما يتم تصنيع بروتينات أو إنزيم جديد. وهذا يفسر سبب فعالية الأسبرين ، حتى عند تناوله على فترات متقطعة ، كوقاية ضد أمراض القلب والأوعية الدموية.

تختلف علاقة الجرعة والاستجابة لنفس الدواء بين الأفراد بسبب عوامل مختلفة ، مثل الاختلافات في عدد المستقبلات وبنيتها ، وآليات اقتران المستقبلات والتغيرات الفسيولوجية الناتجة عن الاختلافات في الجينات والعمر والصحة. على سبيل المثال ، غالبًا ما يتم تقليل تأثير مدرات البول العروية ، فوروسيميد ، بشكل كبير عند جرعة معينة في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي. مصدر آخر للتنوع هو أن نفس جرعة الدواء لا تحقق نفس تركيزات الأدوية في الأنسجة في جميع الأفراد بسبب الاختلافات في المناولة (مثل التمثيل الغذائي والإفراز). في الواقع ، هذا الاختلاف في الحرائك الدوائية هو الذي يفسر معظم التباين بين الأفراد في الاستجابة للأدوية في الممارسة السريرية.

شكل. منحنيات الجرعة والاستجابة. أ. الميزات الأساسية. ب. تأثير التعاطي المشترك مع ناهض مع مضاد تنافسي. ج- تأثير إعطاء ناهض مع مضاد غير تنافسي. (لاحظ أنه ، في الواقع ، فإن تركيز اللجين (وما ينتج عنه من احتلال المستقبل) هو الذي يؤثر على الاستجابة. عند مناقشة "منحنى الجرعة والاستجابة" ، غالبًا ما يُفترض أن جرعة الدواء وتركيز اللايجند مرتبطان ارتباطًا وثيقًا. ومن المحتمل أن يكون هذا الحالة أثناء تجربة دوائية في المختبر ، لكن العلاقة بين جرعة الدواء المبتلعة وتركيز الأنسجة ذات الصلة في الإنسان يمكن أن تكون أكثر تعقيدًا.)


في سياق الانحدار الخطي في العلوم الاجتماعية ، كتب جيلمان وهيل [1]:

نحن نفضل اللوغاريتمات الطبيعية (أي اللوغاريتمات الأساسية $ e $) لأنه ، كما هو موضح أعلاه ، يمكن تفسير المعاملات على مقياس اللوغاريتم الطبيعي بشكل مباشر على أنها اختلافات نسبية تقريبية: مع معامل 0.06 ، فإن الفرق 1 في $ x $ يقابل إلى فرق تقريبي بنسبة 6٪ في $ y $ ، وما إلى ذلك.

[1] أندرو جيلمان وجينيفر هيل (2007). تحليل البيانات باستخدام الانحدار والنماذج متعددة المستويات / الهرمية. مطبعة جامعة كامبريدج: كامبريدج نيويورك ، ص 60-61.

لا يوجد سبب قوي لتفضيل اللوغاريتمات الطبيعية. افترض أننا نقدر النموذج:

العلاقة بين اللوغاريتمات الطبيعية (ln) والقاعدة 10 (log) هي ln X = 2.303 log X (مصدر). ومن ثم فإن النموذج يعادل:

يمكن تقدير أي من النموذجين بنتائج مكافئة.

من المزايا الطفيفة للوغاريتمات الطبيعية أن تفاضلها الأول أبسط: d (ln X) / dX = 1 / X ، بينما d (log X) / dX = 1 / ((ln 10) X) (مصدر).

لمصدر في كتاب الاقتصاد القياسي يقول أنه يمكن استخدام أي من أشكال اللوغاريتمات ، انظر الغوجاراتية ، أساسيات الاقتصاد القياسي الطبعة الثالثة 2006 ص 288.

أعتقد أنه يتم استخدام اللوغاريتم الطبيعي لأن الأسي غالبًا ما يستخدم عند حساب الفائدة / النمو.

إذا كنت في وقت مستمر وكنت تقوم بتجميع الاهتمامات ، فسينتهي بك الأمر بالحصول على قيمة مستقبلية لمبلغ معين يساوي $ F (t) = N.e ^$ (حيث r هو سعر الفائدة و N هو المبلغ الاسمي للمبلغ).

نظرًا لأنك ينتهي بك الأمر مع الأسي في حساب التفاضل والتكامل ، فإن أفضل طريقة للتخلص منه هي استخدام اللوغاريتم الطبيعي وإذا أجريت العملية العكسية ، فسيمنحك اللوغاريتم الطبيعي الوقت اللازم للوصول إلى نمو معين.

أيضًا ، الشيء الجيد في اللوغاريتمات (سواء أكان ذلك طبيعيًا أم لا) هو حقيقة أنه يمكنك تحويل الضرب إلى إضافات.

بالنسبة للتفسيرات الرياضية لسبب استخدامنا للقيمة الأسية عند تجميع الفائدة ، يمكنك العثور عليها هنا:

بشكل أساسي ، عليك أن تأخذ الحد الأقصى للحصول على عدد لا حصر له من مدفوعات سعر الفائدة ، والذي ينتهي به الأمر إلى تعريف الأسي

حتى لو اعتقدنا أن الوقت المستمر لا يستخدم على نطاق واسع في الحياة الواقعية (أنت تدفع قروضك العقارية بأقساط شهرية ، وليس كل ثانية ..) ، غالبًا ما يستخدم هذا النوع من الحسابات من قبل المحللين الكميين.

سبب إضافي يجعل الاقتصاديين يرغبون في استخدام الانحدارات مع الأشكال الوظيفية اللوغاريتمية سببًا اقتصاديًا: يمكن فهم المعاملات على أنها مرونة دالة كوب-دوغلاس. ربما تكون هذه الوظيفة هي الأكثر شيوعًا المستخدمة بين الاقتصاديين لتحليل القضايا المتعلقة بسلوك الاقتصاد الجزئي (تفضيلات المستهلكين ، والتكنولوجيا ، ووظائف الإنتاج) وقضايا الاقتصاد الكلي (النمو الاقتصادي). يستخدم مصطلح المرونة لوصف درجة استجابة تغيير متغير فيما يتعلق بآخر.

السبب الوحيد هو أن توسع تايلور يعطي تفسيرًا بديهيًا للنتيجة.

لنلقِ نظرة على المتغير النموذجي المستخدم في الاقتصاد القياسي كثيرًا ، فرق اللوغاريتمات للناتج المحلي الإجمالي: $ Delta ln Y_t = ln Y_t- ln Y_= ln فارك<>><>> = ln left (1+ frac < Delta Y_t><>> right) $ ، حيث $ frac < Delta Y_t><>> دولار هو معدل نمو الناتج المحلي الإجمالي الآن.

دعنا نطبق توسيع تايلور للسجل: $ Delta ln Y_t almost frac < Delta Y_t><>> - frac 1 2 left ( frac < Delta Y_t><>> right) ^ 2 + dots $ بما أن معدل نمو الناتج المحلي الإجمالي يكون عادةً صغيرًا ، على سبيل المثال بالنسبة إلى الولايات المتحدة الأمريكية حوالي 2٪ مؤخرًا ، يمكننا إسقاط جميع شروط الترتيب الأعلى ثم نحصل على: $ Delta ln Y_t almost frac < Delta Y_t><>>$

لذلك ، إذا كنت تستخدم فروق لوغاريتمات الناتج المحلي الإجمالي في الجانب الأيمن من المعادلة ، على سبيل المثال كمتغير توضيحي في الانحدار ، قد يكون لديك ما يلي: $ dots = dots + beta times Delta ln Y_t $ والتي يمكن تفسيرها على أنها "$ beta $ مرات النسبة المئوية للتغير في الناتج المحلي الإجمالي."

يحب الاقتصاديون المتغيرات التي يمكن تفسيرها بسهولة. إذا قمت بتوصيل قاعدة اللوغاريتمات المختلفة ، فستكون قابلية التفسير أضعف. على سبيل المثال ، انظر ماذا يحدث للسجل الأساسي 10: $ dots = dots + beta times Delta log_ <10> Y_t almost dots + beta times frac 1 < ln (10)> frac < Delta Y_t><>> $ هذا لا يزال يعمل ، ولكن الآن تحتاج إلى قسمة $ beta $ على عدد غير بديهي للحصول على تفسير تأثير "النسبة المئوية للتغيير".


النموذج 2: بداية ونهاية تأثير المضاد الحيوي يحدد الخصائص الديناميكية الدوائية للأمبيسيلين والإيزونيازيد

بعد ذلك ، نقوم بالتحقيق في ديناميكيات ارتباط هدف الدواء في ظل أنظمة الجرعات المختلفة. نستخدم الأمبيسلين كمثال ، لأن عددًا كبيرًا من الأدبيات يصف الفعل المعتمد على الوقت لمضادات بيتا لاكتام الحيوية ، سواء في النماذج التجريبية أو في المرضى [26-30]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن حركيات التفاعل للربط بين هدف الدواء راسخة نسبيًا. للتحقق من عمومية النتائج التي توصلنا إليها ، نقوم بعد ذلك بمحاكاة حركية تفاعل أيزونيازيد ، وهو دواء أولي يتراكم في الخلية البكتيرية.

نموذج 2 أ: أمبيسلين

بروتينات ربط أسيتيل بيتا لاكتام (PBPs ، الجزيئات المستهدفة) ، وبالتالي تمنع تخليق جدار الخلية. تستهلك أسيتيل PBPs بيتا لاكتام ، وبالتالي فإن تفاعل الدواء المستهدف لا يمكن عكسه. ومع ذلك ، يتم إزالة الأسيتيل باستمرار من PBPs وبالتالي يمكن عكس آثار المضادات الحيوية. تم تحديد حركية أسيتيل PBP و de-acetylation بالإضافة إلى الإشغال المستهدف في MIC بشكل تجريبي (الجدول 1). في تجارب الخلية الواحدة ، لا يوجد للأمبيسيلين نشاط MIC فرعي يمكن اكتشافه (الشكل S1) لذلك نفترض أن المضاد الحيوي فعال فقط في حين أن جزء المضاد الحيوي المرتبط يتجاوز Fج.

لاستكشاف ما إذا كان تيC & gtMICأو AUC أو جالأعلى هي أفضل تنبئ بفاعلية المضادات الحيوية ، فنحن نمذجة ثلاث استراتيجيات جرعات مبسطة: 1) حقنة جرعة مثالية حيث يصل تركيز الدواء إلى ذروته فورًا ثم ينخفض ​​أضعافًا مضاعفة ، 2) منحنى حركي دوائي افتراضي حيث يتم الحفاظ على تركيز المضاد الحيوي فوق MIC مباشرة (1.01x MIC) لنفس المدة الزمنية و gtMIC كما في i) ثم ينخفض ​​على الفور إلى 0 ، و iii) منحنى من نفس الشكل لـ ii) يحتفظ بنفس المنطقة أسفل المنحنى مثل i) (انظر الشكل 5 أ) . في 2) ، يكون الوقت فوق MIC مطابقًا لـ i) لكننا نتخلص من الارتباط الزائد الذي يحدث بسبب الذروة العالية الأولية في i). في 3) ، AUC هو نفسه كما في i) ولكن بدلاً من تركيز الذروة المرتفع ، هناك فترة طويلة بشكل كبير تيC & gtMIC. بمعنى آخر ، جميع الرسوم البيانية في العمود الأوسط من الشكل 5 لها نفس الوقت & gt MIC مثل تلك الموجودة في العمود الأيسر ، وجميع الرسوم البيانية في العمود الأيمن لها نفس AUC مثل تلك الموجودة في العمود الأيسر.

توضح هذه الرسوم البيانية الديناميكيات المتوقعة للتفاعل المستهدف للمضادات الحيوية وفقًا للنموذج 2 مع تكييف جميع المعلمات مع الأمبيسلين باستثناء ما هو مذكور. تُظهر المحاور السينية الوقت بعد بدء العلاج بالمضادات الحيوية في غضون ساعات ، وتوضح المحاور y تركيز المضاد الحيوي الحالي في MIC المطوي (أسود ، الجانب الأيسر) والهدف المرتبط٪ (البنفسجي ، الجانب الأيمن). لاحظ أن المحور y يقع على مقياس لوغاريتمي. يُظهر الخط الأخضر تركيز المضاد الحيوي بالخارج والأحمر داخل الخلية (كلاهما يشير إلى المحور y على اليسار) ، بينما يُظهر الخط البنفسجي مقدار الهدف المرتبط (يشير إلى المحور y على اليمين). تشير المنطقة الرمادية إلى أن تركيز المضاد الحيوي أقل من MIC أو أن جزء الهدف المرتبط أقل من عتبة التثبيط Fج. تشير الخطوط الرأسية المنقطة إلى بداية ونهاية مفعول المضاد الحيوي. توضح الرسوم البيانية في العمود الأول حقن البلعة بتركيز مبدئي من المضادات الحيوية يبلغ 50MIC ونصف عمر يبلغ 1 ساعة. يُظهر العمود الثاني نظام جرعات افتراضي بتركيز ثابت أعلى بقليل من MIC (1.01 MIC) الذي له نفس تيC & gtMIC كما في العمود الأول. يُظهر العمود الثالث نظام جرعات افتراضي بتركيز ثابت أعلى بقليل من MIC (1.01 MIC) الذي له مساحة مكافئة أسفل المنحنى (AUC) كما في العمود الأول. لاحظ النطاق الزمني المختلف في العمود الثالث. (أ) الخصائص البيوكيميائية كافية لشرح العمل المعتمد على الوقت لبيتا لاكتام. تُظهر الرسوم البيانية ارتباط هدف الدواء المتوقع بناءً على الخصائص الفيزيائية والكيميائية لربط هدف عقار الأمبيسلين من الأدبيات (الجدول 1). (ب) تعتبر المنطقة الواقعة أسفل المنحنى أفضل مؤشر لعمل المضادات الحيوية لأوقات الموازنة في نطاق الساعات. قدمنا ​​حاجز انتشار ص = 10 -4 ق -1 بينما تظل جميع المعلمات الأخرى كما في (أ). (ج) يعتبر تركيز الذروة هو أفضل مؤشر على عمل الدواء عندما تكون الموازنة بطيئة. قدمنا ​​حاجز انتشار أقوى من ص = 10 -5 ث -1 بينما تظل جميع المعلمات الأخرى كما في (أ).

أولاً ، نتحرى ما إذا كان إطار النمذجة لدينا يمكنه إعادة إنتاج الإجراء المعتمد على الوقت لبيتا لاكتام بناءً على الخصائص الفيزيائية والكيميائية المعروفة للدواء وهدفه. يوضح الشكل 5 أ عمليات محاكاة عددية لـ Eq (6) باستخدام معلمات محددة تجريبياً (انظر الجدول 1). لاحظ أن هذه المعادلة تتضمن الانتشار عبر غلاف الخلية البكتيرية. ومع ذلك ، توجد بروتينات ربط البنسلين إما في غلاف الخلية أو في حالة سلبيات الجرام في المحيط المحيطي ، وبالتالي نفترض هنا أن حاجز الانتشار إلى الهدف لا يكاد يذكر. قمنا بتكييف المعادل (6) لوصف استهلاك بيتا لاكتام أثناء الأستلة المستهدفة عن طريق إسقاط مصطلح التفاعل العكسي كص[في] للمعادلة التفاضلية التي تصف المضاد الحيوي بين الخلايا [أ]أنا. بالنسبة لجميع استراتيجيات الجرعات الثلاثة ، يبدأ عمل المضاد الحيوي فورًا بعد ارتفاع تركيز الدواء فوق MIC ويتوقف بمجرد انخفاض تركيز الدواء إلى ما دون MIC ، أي زيادة المساحة تحت المنحنى وحدها دون زيادة تيC & gtMIC لا يغير عمل المضاد الحيوي بشكل كبير (قارن الشكل 5 أ باللوحة اليسرى واليمنى). هذا يتوافق مع الملاحظة التي تفيد بأن فعالية بيتا لاكتام تعتمد بشدة على الوقت فوق MIC. مجتمعة ، يمكننا إعادة إنتاج تأثير يعتمد على الوقت لبيتا لاكتام بناءً على حركية التفاعل فقط.تؤدي العتبة العالية المطلوبة للنشاط بالإضافة إلى الموقع خارج الخلية للهدف إلى بداية سريعة لعمل الدواء حيث يرتفع تركيز المضاد الحيوي فوق MIC ونهاية فورية تقريبًا لعمل المضاد الحيوي حيث ينخفض ​​تركيز المضاد الحيوي إلى ما دون MIC. لتوضيح الديناميكيات المختلفة لحقن البلعة والجرعات الثابتة ، فإننا نتخيل الدورة الزمنية لعمل الأمبيسلين لحقن البلعة في فيلم S1 (الشكل 5A ، اللوحة اليسرى) وللتركيز الثابت في فيلم S2 (الشكل 5A ، اللوحة الوسطى).

بيتا لاكتام هي فئة المضادات الحيوية التي يتم قبول الإجراء المعتمد على الوقت على نطاق واسع ، ويمكننا إعادة إنتاج تأثيرها المعتمد على الوقت باستخدام نموذجنا. يشير هذا إلى أن الخصائص الفيزيائية والكيميائية قد تكون مسؤولة عن هذا السلوك. بالنسبة لمعظم فئات المضادات الحيوية الأخرى ، تكون الفعالية المضادة للبكتيريا مرتبطة بشكل أفضل بالجامعة الأمريكية بالقاهرة أو جالأعلى [13 ، 14]. افترضنا أن التغيير في معلمات فيزيائية كيميائية محددة يمكن أن يولد AUC و جالأعلى- العمل المعتمد. للتحقيق في هذه الفرضية ، قمنا بتعديل معلمات الأمبيسلين واحدًا تلو الآخر لتحديد ما إذا كان بإمكاننا ، من خلال تعديل المعلمة هذا ، إعادة إنتاج AUC و جالأعلى- العمل المعتمد. نظرًا لأن العلاجات بالمضادات الحيوية تُعطى عادةً على مدار عدة أيام ويكون الوقت بين الجرعات الفردية عادةً في نطاق الساعات ، فقد درسنا أولاً تغييرات المعلمات التي تنتج وقت موازنة لعدة ساعات. على سبيل المثال ، إذا كان يجب أن ينتشر الدواء عبر غلاف الخلية بمعدل انتشار ص = 10 −4 / s ، وهذا يؤدي إلى عمر نصف من الدواء الحر داخل الخلايا لمدة ساعة و 55 دقيقة. يوضح الشكل 5 ب مقارنة بين نفس استراتيجيات الجرعات المستخدمة في اللوحة العلوية (الشكل 5 أ) مع حاجز الانتشار الإضافي هذا. مع مثل هذا الحاجز القوي للانتشار ، يظل تركيز المضاد الحيوي داخل الخلية أيضًا أعلى من MIC بعد حقنة بلعة بمقدار 50x MIC لعدة ساعات لأن جزيئات المضاد الحيوي يتم الاحتفاظ بها داخل الخلية. وبالتالي ، يمكن تمديد النشاط بعد إدارة البلعة لعدة ساعات (الشكل 5 ب). ومع ذلك ، فإن حاجز الانتشار يؤخر أيضًا ظهور عمل المضادات الحيوية. يعتمد هذا التأخير على تركيز المضاد الحيوي ، تُظهر اللوحة اليسرى من الشكل 5 ب تأخيرًا لمدة 14 دقيقة بينما تُظهر اللوحة اليمنى تأخيرًا قدره 13 ساعة. وذلك لأن موازنة التركيز داخل وخارج الخلية يكون أبطأ عندما تكون هناك اختلافات أصغر بين التركيزات خارج الخلية البكتيرية وداخلها. إذا كانت جرعة المضاد الحيوي أعلى بقليل من MIC ، و GT10h مطلوبة للوصول إلى عتبة التثبيط Fج (الشكل 5 ب ، اللوحة اليمنى). وبالتالي ، فإن إستراتيجية الجرعات ذات الوقت المكافئ و gtMIC مثل إعطاء جرعة 50x MIC لن تحقق أبدًا قمعًا بكتيريًا ، في حين أن الجرعة مع منطقة مكافئة أسفل المنحنى تكون أكثر فاعلية بحوالي 5.4 مرة من حقن البلعة (حقن البلعة: نشاط مضاد للجراثيم من 14 دقيقة إلى 11 ساعة 9 دقيقة ، تركيز ثابت مع نفس MIC: النشاط من 13 ساعة إلى 71.5 ساعة). يوضح الشكل S2 الديناميكيات عند الحفظ جالأعلى ثابت ولكن متفاوتة نصف عمر الدواء. مرة أخرى ، نتوقع أن يبدأ عمل بيتا لاكتام على الفور وينتهي فورًا عندما ينخفض ​​الدواء إلى ما دون MIC ، ومع ذلك ، بالنسبة للمضاد الحيوي مع حاجز انتشار كبير ، نتوقع حدوث تأخيرات حتى بداية ووقف تأثير الدواء.

لا يقتصر هذا السلوك على معدلات الموازنة البطيئة بسبب حواجز الانتشار. في وقت سابق ، حددنا معلمتين تؤثران على بداية ونهاية عمل المضاد الحيوي: الشغل المستهدف في MIC (Fج) والعمر النصفي لمركب الهدف الدوائي (رمقيد). من المتوقع أن يؤدي التعرض الطويل للأمبيسيلين في MIC إلى تشبع مستهدف يصل للتو إلى الحد الحرج Fج = 95.4٪ [38] عند التوازن. بعد سحب الدواء ، سينخفض ​​التشبع المستهدف على الفور إلى ما دون هذه العتبة الحرجة ولن يكون المضاد الحيوي نشطًا. قد يتم تمديد مدة عمل المضاد الحيوي مع تركيزات أعلى من الأدوية لأن هذا من شأنه أن ينتج تشبعًا أعلى للهدف ويؤدي إلى تأخير أطول حتى ينخفض ​​الهدف المرتبط بالجزء إلى ما دون العتبة الحرجة Fج. ومع ذلك ، من المتوقع أن تؤدي زيادة تشبع الهدف في البداية من 95.4٪ إلى 99.9٪ إلى تمديد عمل الأمبيسلين بحوالي 9 دقائق فقط (). من ناحية أخرى ، إذا كانت العتبة الحرجة Fج كان 10٪ بدلاً من 95.4٪ ، فإن تحقيق التشبع المستهدف بنسبة 99.9٪ من شأنه أن يطيل الوقت المتوقع لعمل المضادات الحيوية بما يزيد عن 6 ساعات. وبالمثل ، إذا انخفض معدل إزالة الأسيتيل 10 أضعاف (كص = 10 5) ، يتم تمديد المدة المتوقعة لعمل المضاد الحيوي بعد تحقيق التشبع المستهدف بنسبة 99.9 ٪ بأكثر من 1.5 ساعة. يؤدي تغيير كلا المعلمتين إلى قيم تؤدي إلى معدلات موازنة في نطاق الساعات إلى نفس السلوك النوعي كما هو الحال عندما يكون معدل الموازنة في نطاق الساعات بسبب حاجز الانتشار (S3 الشكل). وبالتالي ، يتنبأ نموذجنا بأن تغيير معلمة كيميائية فيزيائية واحدة (أوقات الموازنة إلى نطاق من الساعات) له تأثير كبير على الديناميكا الدوائية: بدلاً من تيC & gtMIC وحدها ، تصبح الجامعة الأمريكية بالقاهرة مؤشراً آخر لفعالية المضادات الحيوية وكلاهما ضروري للتنبؤ بعمل المضادات الحيوية. يوضح فيلم S1 وفيلم S2 المسار الزمني لعمل مضاد حيوي افتراضي له نفس معدلات الارتباط وإزالة الأسيتيل مثل الأمبيسلين ، ولكن حيث يجب أن يتخطى المضاد الحيوي حاجز الانتشار باستخدام ص = 10 −4 / ثانية وعتبة Fج = 10٪. كما هو الحال في S1 Movie و S2 Movie ، نقارن حقنة البلعة (فيلم S3) والتركيز في نفس الوقت فوق MIC (فيلم S4).

ندرس الآن عواقب معدلات موازنة الأدوية البطيئة (أي في نطاق الأيام) على الديناميكيات الدوائية المتوقعة للمضادات الحيوية. نقوم بإبطاء معدل الانتشار عبر غلاف الخلية البكتيرية إلى ص = 10 −5 ، وهو ما يتوافق مع عمر نصفي قدره 19 ساعة و 15 دقيقة. في هذه الحالة ، يظل تركيز المضاد الحيوي داخل الخلية أعلى من MIC بعد حقنة بلعة قدرها 50x MIC لمدة يوم. إن التعرض للمضاد الحيوي بتركيز أعلى بقليل من MIC (1.01 x MIC) غير كافٍ لتحقيق المقدار المطلوب من الهدف المرتبط ، حتى عند الإبقاء عليه لعدة أيام (الشكل 5C). وبالتالي ، في الحالات التي يُتوقع فيها أن تتوازن المضادات الحيوية ببطء ، فإن تركيز الذروة المرتفع ضروري لتحقيق تأثير المضادات الحيوية و جالأعلى من المتوقع أن يكون أفضل مؤشر لعمل المضادات الحيوية.

نموذج 2 ب: أيزونيازيد

لقد اختبرنا هذه النتيجة أيضًا من خلال التحقيق في حركية تفاعل دواء بآلية عمل مختلفة تمامًا: أيزونيازيد مضاد للدرن (INH). في هذه الحالة ، يحدث ارتباط الهدف بعد تنشيط الدواء لمادة INH-NAD التي تعتمد على محتوى NAD وتشبع الأكسجين. الأهم من ذلك ، أن غالبية العقار النشط INH-NAD يبقى في الخلية الفطرية وغير قادر على عبور غلاف الخلية [49 ، 50].


جرعة الدواء والاستجابة السريرية

لاتخاذ قرارات علاجية عقلانية ، من الضروري فهم المفاهيم الأساسية التي تربط جرعات الدواء بالتركيزات والاستجابات السريرية # 160. قد تكون علاقات التركيز والاستجابة للأدوية متدرجة أو كمية. أ منحنى التركيز المتدرج يمكن بناؤها للاستجابات المقاسة على مقياس مستمر ، على سبيل المثال ، معدل ضربات القلب. ترتبط منحنيات التركيز والاستجابة المتدرجة شدة الاستجابة لحجم الجرعة ، وبالتالي فهي مفيدة لوصف تصرفات الأدوية. أ منحنى التركيز والاستجابة الكمي يمكن تصنيعها للأدوية التي تثير استجابة الكل أو لا شيء ، على سبيل المثال ، وجود أو عدم وجود تشنجات. بالنسبة لمعظم الأدوية ، يتم توزيع الجرعات المطلوبة & # 160 لإنتاج تأثير كمي محدد في مجموعة سكانية بشكل طبيعي ، بحيث يكون التوزيع التكراري للاستجابات المرسومة مقابل جرعة السجل هو منحنى التوزيع الطبيعي الغاوسي. يمكن تحديد النسبة المئوية للسكان الذين يحتاجون جرعة معينة لإظهار التأثير من هذا المنحنى. عندما يتم رسم هذه البيانات كتوزيع تكراري تراكمي ، يتم إنشاء منحنى السيني للجرعة والاستجابة.

ال ثابت تفكك التوازن لمركب المستقبلات الدوائية ، Kد، هي نسبة ثوابت المعدل للعكس (k2) والأمام (ك1) التفاعل بين الدواء والمستقبل ومركب مستقبلات الدواء (انظر تركيز الدواء وتأثيره). كد هو أيضًا تركيز الدواء الذي يكون فيه شغل المستقبل نصف الحد الأقصى. الأدوية ذات K عاليةد (تقارب منخفض) ينفصل بسرعة عن المستقبلات على العكس من ذلك ، الأدوية ذات K منخفضةد (تقارب عالي) ينفصل ببطء عن المستقبلات. تؤثر هذه التأثيرات على المعدل الذي تنتهي عنده الاستجابات البيولوجية.

الفاعلية يشير إلى التركيز (EC50) أو جرعة (ED50) من عقار مطلوب لإنتاج 50٪ من أقصى تأثير للدواء كما هو موضح بمنحنى الجرعة والاستجابة المتدرج. EC50 يساوي كد عندما تكون هناك علاقة خطية بين الإشغال والاستجابة. في كثير من الأحيان ، يحدث تضخيم الإشارة بين شغل المستقبل والاستجابة ، مما يؤدي إلى EC50 لكون الاستجابة أقل بكثير (على سبيل المثال ، يتم وضعها على اليسار على المحور x لمنحنى الاستجابة للجرعة اللوغاريتمية) من Kد لشغل المستقبلات. تعتمد الفاعلية على كل من تقارب عقار a & # 160 لمستقبله والكفاءة التي يقترن بها تفاعل مستقبلات الدواء مع الاستجابة. جرعة الدواء المطلوبة لإحداث تأثير لها علاقة عكسية بالفاعلية. بشكل عام ، تعتبر الفعالية المنخفضة مهمة فقط إذا أدت إلى الحاجة إلى إعطاء الدواء بجرعات كبيرة غير عملية. توفر المنحنيات الكمية للجرعة والاستجابة معلومات عن فاعلية الأدوية التي تختلف عن المعلومات المستمدة من منحنيات الاستجابة للجرعة المتدرجة. في علاقة كمية الجرعة والاستجابة ، الضعف الجنسي50 هي الجرعة التي يظهر عندها 50٪ من الأفراد التأثير الكمي المحدد.

ال متوسط ​​التركيز المثبط، أو IC50، هو تركيز المضاد الذي يقلل من الاستجابة المحددة إلى 50٪ من أقصى تأثير ممكن.

فعالية (يشار إليه أيضًا باسم النشاط الداخلي) للدواء هو قدرة الدواء على إثارة استجابة عندما يرتبط بالمستقبل. كما نوقش أعلاه ، فإن التغييرات التوافقية في المستقبلات نتيجة لشغل الدواء تؤدي إلى أحداث كيميائية حيوية وفسيولوجية تميز استجابة الدواء. في بعض الأنسجة ، يمكن أن تؤدي المواد الناهضة التي تظهر فعالية عالية إلى أقصى تأثير ، حتى عندما يتم شغل جزء صغير فقط من المستقبلات (تمت مناقشة مفهوم المستقبلات الاحتياطية أعلاه).

الانتقائية يشير إلى قدرة الدواء على إنتاج تأثير معين بشكل تفضيلي ويرتبط بالخصوصية الهيكلية لارتباط الدواء بالمستقبلات. على سبيل المثال ، تُظهر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التفضيلية انزيمات الأكسدة الحلقية -2 (COX-2) خصوصية جزئية لـ COX-2 ، وهو الإنزيم المحفز المتكون في مواقع الالتهاب. بالمقارنة ، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية من COX-2 ليس لها تأثير كبير على COX-1 ، وهو الإنزيم التأسيسي الذي يؤدي مجموعة من الوظائف الفسيولوجية. بالنسبة لبعض الأدوية ، تعتمد الانتقائية على الأنواع. على سبيل المثال، س(+) - carprofen هو COX-2 انتقائي في الكلاب والقطط ، غير انتقائي لـ COX-1 و COX-2 في الخيول ، وتفضيل COX-2 في العجول.

النوعية من عمل الدواء يتعلق بعدد الآليات المختلفة المعنية. من أمثلة الأدوية المحددة الأتروبين (أحد مضادات مستقبلات المسكارين) ، السالبوتامول (أ β2ناهض المستقبلات الأدرينية) ، وسيميتيدين (ح2-مضاد مستقبلات). على النقيض من ذلك ، تؤدي الأدوية غير النوعية إلى تأثيرات دوائية من خلال عدة آليات للعمل. على سبيل المثال ، يتسبب الفينوثيازين في حصار د2- مستقبلات الدوبامين ومستقبلات ألفا الأدرينالية والمستقبلات المسكارينية.

ال التقارب من دواء لمستقبل يصف كيف يرتبط الدواء بشدة بالمستقبل (على سبيل المثال ، Kد). تشمل القوى الكيميائية في تفاعلات مستقبلات الدواء القوى الكهروستاتيكية ، وقوى فان دير وال ، والقوى المرتبطة بالروابط الهيدروجينية والروابط الكارهة للماء. إن التباين في قوة هذه القوى ، وبالتالي الطاقة الحرارية في النظام ، يحدد درجة ارتباط وتفكك الدواء والمستقبل. يؤدي الارتباط التساهمي للدواء بالمستقبل (الذي يتجلى في الفلوروكينولونات التي تعمل على البكتيريا) إلى تكوين رابط لا رجوع فيه.

ال فهرس المعالجة من الدواء هو نسبة الجرعة التي ينتج عنها تأثير غير مرغوب فيه للجرعة التي ينتج عنها التأثير المطلوب. عادة ما يتم تعريف المؤشر العلاجي للدواء على أنه نسبة LD50 إلى ED50 (متوسط ​​الجرعات المميتة والفاعلية المتوسطة ، على التوالي ، في 50٪ من الأفراد) ، مما يشير إلى مدى انتقائية الدواء في الحصول على التأثير المطلوب. قيم LD50 و ED50 لهذا الغرض ، يتم اشتقاق منحنيات الاستجابة للجرعة الكمية المتولدة في الدراسات على الحيوانات.

المعلومات التي يتم الحصول عليها من منحنيات الاستجابة للجرعة والتركيز مهمة للغاية عند الاختيار بين الأدوية وعند تحديد الجرعة التي يجب إعطاؤها. يتم اختيار الدواء إلى حد كبير على أساس فعاليته السريرية لدلالة علاجية معينة. في هذا السياق ، فإن تركيز الدواء عند المستقبل (الذي تحدده الخصائص الحركية للدواء) وفعالية مركب مستقبلات الدواء هما المحددان الأساسيان للفعالية السريرية للدواء. وبالمقارنة ، فإن جرعة الدواء التي يتم تناولها تعتمد إلى حد كبير على الفاعلية أكثر من الفعالية القصوى.

الفعالية القصوى لمركب مستقبلات الدواء لإحداث تأثير متدرج هي Eالأعلى أو أناالأعلى على منحنى متدرج للجرعة والاستجابة. هالأعلى أو أناالأعلى مشتق من علاقة كمية بين الجرعة والاستجابة لحيوان واحد وتختلف بين الأفراد. استقراء هذه القيمة من E.الأعلى إلى حالة سريرية هو مجرد تقدير ، ولكنه يسهل مقارنة الفعالية القصوى للأدوية التي ينتج عنها تأثير محدد بواسطة مستقبلات متطابقة. فعالية & # 160 دواء (على سبيل المثال ، EC50، ED50، أو IC50) يتم الحصول عليها من منحنيات الاستجابة للجرعة المتدرجة أو الكمية لتحديد الجرعة التي ينبغي إعطاؤها. يوفر منحدر منحنى الاستجابة للجرعة المتدرج (ن في معادلة هيل ، أعلاه) معلومات تتعلق بنطاق الجرعة التي يُحدث فيها الدواء تأثيره. يتم أيضًا الحصول على معلومات أخرى تتعلق بانتقائية عمل الدواء والمؤشر العلاجي من منحنى الاستجابة للجرعة المتدرج. عندما يتم النظر في التأثيرات الكمية ، يتم الحصول على المعلومات المتعلقة بالفعالية الدوائية ، وانتقائية عمل الدواء ، وهامش الأمان ، والتباين المحتمل للاستجابة بين الأفراد من منحنيات الاستجابة الكمية للجرعة.


لماذا نستخدم المقياس اللوغاريتمي عند رسم الديناميكيات الدوائية / الخواص الحركية؟ - مادة الاحياء

النماذج الحركية الدوائية هي مخططات رياضية بسيطة نسبيًا تمثل مساحات أو عمليات فسيولوجية معقدة. النمذجة الدقيقة PK مهمة لتحديد معدل الإزالة بدقة.

نموذج مقصورة واحدة
توزع جميع الأدوية في البداية في حجرة مركزية (Vc) قبل توزيعها في الحيز المحيطي (Vt). إذا تمت موازنة الدواء بسرعة مع حجرة الأنسجة ، إذن ، لأغراض عملية ، يمكننا استخدام نموذج الحجرة الواحدة الأبسط بكثير والذي يستخدم مصطلح حجم واحد فقط ، الحجم الظاهر للتوزيع ، Vd.

مثال
تتراوح مرحلة توزيع الأمينوغليكوزيدات من 15 إلى 30 دقيقة فقط ، لذلك يمكننا استخدام نموذج من قسم واحد بدرجة عالية من الدقة.

نموذج اثنين من مقصورة
أفضل وصف للعقاقير التي تظهر توازنًا بطيئًا مع الأنسجة المحيطية باستخدام نموذج مكون من جزأين.

مثال
فانكومايسين هو المثال الكلاسيكي ، مرحلة التوزيع تتراوح من ساعة إلى ساعتين. لذلك ، يمكن تمثيل منحنى وقت مستوى المصل لفانكومايسين بشكل أكثر دقة بنموذج مكون من جزأين.

مرحلة التوزيع
خلال مرحلة التوزيع الأولية المتراجعة بسرعة ، ينتقل الدواء من الحجرة المركزية إلى حجرة الأنسجة.

مرحلة الاستبعاد
القضاء على المخدرات هو العملية السائدة خلال المرحلة الثانية من المؤامرة ثنائية الطور. لأن الحذف هو عملية من الدرجة الأولى ، فإن مخطط السجل لهذه المرحلة هو خط مستقيم.


يجب أن تلاحظ أيضًا من هذا الرسم البياني أن الفشل في النظر في مرحلة التوزيع يمكن أن يؤدي إلى أخطاء كبيرة في تقديرات معدل التخلص وفي التنبؤ بالجرعة المناسبة. هذا مهم بشكل خاص مع الفانكومايسين. ما لم تكن تستخدم نموذجًا من جزأين ، يجب ألا تستخدم مستوى مرسومًا أثناء مرحلة التوزيع لحساب معدل الاستبعاد.


4 إجابات 4

إذا افترضت أن نموذج نموذج غير خطي ولكن يمكن تحويله إلى نموذج خطي مثل $ log Y = beta_0 + beta_1t $ ، فسيكون هناك ما يبرر أخذ لوغاريتمات $ Y $ لتلبية نموذج النموذج المحدد . بشكل عام ، سواء كان لديك سلسلة سببية أم لا ، فإن المرة الوحيدة التي يكون فيها مبررًا أو صحيحًا في أخذ سجل $ Y $ هو عندما يمكن إثبات أن تباين $ Y $ يتناسب مع القيمة المتوقعة $ Y ^ 2 دولار. لا أتذكر المصدر الأصلي لما يلي ولكنه يلخص بشكل جيد دور تحولات القوة. من المهم أن نلاحظ أن افتراضات التوزيع تدور دائمًا حول عملية الخطأ وليس Y الملحوظة ، وبالتالي فهي "لا" محددة لتحليل السلسلة الأصلية من أجل تحويل مناسب ما لم يتم تحديد السلسلة بواسطة ثابت بسيط.

يجب تجنب التحولات غير المبررة أو غير الصحيحة بما في ذلك الاختلافات عن كثب لأنها غالبًا ما تكون محاولة سيئة التصميم / غير مدروسة للتعامل مع الحالات الشاذة / التحولات في المستوى / اتجاهات الوقت أو التغييرات في المعلمات أو التغييرات في تباين الخطأ. تمت مناقشة مثال كلاسيكي على ذلك بدءًا من الشريحة 60 هنا http://www.autobox.com/cms/index.php/afs-university/intro-to-forecasting/doc_download/53-capabilities-presentation حيث توجد ثلاث حالات شاذة للنبض ( غير المعالجة) إلى تحول غير مبرر في السجل بواسطة الباحثين الأوائل. لسوء الحظ ، لا يزال بعض باحثينا الحاليين يرتكبون نفس الخطأ.

تم العثور على التحويل الأمثل للطاقة من خلال اختبار Box-Cox حيث

  • -1. هو متبادل
  • -5 هو الجذر التربيعي الناتج
  • 0.0 هو تحويل سجل
  • .5 هو تحويل بوق مربع و
  • 1.0 لا يوجد تحويل.

لاحظ أنه عندما لا يكون لديك متنبئ / سببي / سلسلة مدخلات داعمة ، فإن النموذج هو $ Y_t = u + a_t $ وأنه لا توجد متطلبات بشأن توزيع $ Y $ BUT يتم إجراؤها حول $ a_t $ ، عملية الخطأ.في هذه الحالة ، تنتقل متطلبات التوزيع حول $ a_t $ مباشرة إلى $ Y_t $. عندما يكون لديك سلسلة داعمة مثل الانحدار أو في نموذج الانحدار الذاتي - المتوسط ​​المتحرك مع نموذج المدخلات الخارجية (نموذج ARMAX) ، فإن افتراضات التوزيع تدور حول $ a_t $ وليس لها أي علاقة على الإطلاق بتوزيع $ Y_t $. وبالتالي في حالة نموذج ARIMA أو نموذج ARMAX لن يفترض المرء أبدًا أي تحول على $ Y $ قبل العثور على التحويل الأمثل لـ Box-Cox والذي سيقترح بعد ذلك العلاج (التحويل) مقابل $ Y $. في أوقات سابقة ، كان بعض المحللين يحولون كلاً من $ Y $ و $ X $ بطريقة افتراضية فقط ليكونوا قادرين على التفكير في النسبة المئوية للتغير في $ Y $ كنتيجة للتغير في النسبة المئوية في $ X $ من خلال فحص معامل الانحدار بين $ log Y $ و $ log X $. باختصار ، التحولات مثل الأدوية ، بعضها جيد وبعضها سيء بالنسبة لك! يجب استخدامها فقط عند الضرورة ثم بحذر.

يُعلم المقياس اللوغاريتمي بالتغييرات النسبية (المضاعفة) ، بينما يُعلم المقياس الخطي بالتغييرات المطلقة (المضافة). متى تستخدم كل؟ عندما تهتم بالتغييرات النسبية ، استخدم المقياس اللوغاريتمي عندما تهتم بالتغييرات المطلقة ، استخدم المقياس الخطي. هذا صحيح بالنسبة للتوزيعات ، ولكن أيضًا بالنسبة لأي كمية أو تغييرات في الكميات.

ملاحظة ، أنا أستخدم كلمة "عناية" هنا بشكل محدد ومتعمد. بدون نموذج أو هدف ، لا يمكن الإجابة على سؤالك ، فالنموذج أو الهدف يحدد المقياس المهم. إذا كنت تحاول نمذجة شيء ما ، وتعمل الآلية من خلال تغيير نسبي ، فإن مقياس اللوغاريتمات أمر بالغ الأهمية لالتقاط السلوك المرئي في بياناتك. ولكن إذا كانت آلية النموذج الأساسي مضافة ، فستحتاج إلى استخدام المقياس الخطي.

مثال. سوق الأوراق المالية.
المخزون "أ" في اليوم الأول: 100 دولار دولار. في اليوم الثاني ، 101 دولار دولار. تقوم كل خدمة تتبع مخزون في العالم بالإبلاغ عن هذا التغيير بطريقتين! (1) + $ $ 1. (2) + 1٪. الأول هو مقياس للتغيير الإضافي المطلق والثاني هو مقياس للتغيير النسبي.

رسم توضيحي للتغيير النسبي مقابل المطلق: التغيير النسبي هو نفسه ، التغيير المطلق مختلف
يرتفع المخزون A من $ $ 1 إلى $ $ 1.10. يرتفع المخزون "ب" من $ 100 $ إلى $ $ 110.

اكتسب السهم A 10 ٪ ، اكتسب السهم B 10 ٪ (المقياس النسبي ، متساوٍ)
. لكن السهم A حصل على 10 سنتات ، في حين كسب السهم B $ 10 $ (اكتسب B المزيد من المبلغ المطلق بالدولار)

إذا قمنا بالتحويل إلى مساحة السجل ، تظهر التغييرات النسبية كتغييرات مطلقة.

ينتقل المخزون A من $ log_ <10> ( $ 1) $ إلى $ log_ <10> ( $ 1.10) $ = 0 إلى .0413
ينتقل المخزون B من $ log_ <10> ( $ 100) $ إلى $ log_ <10> ( $ 110) $ = 2 إلى 2.0413

الآن ، أخذ الاختلاف المطلق في مساحة السجل، نجد أن كلاهما تغير بمقدار .0413.

كل من مقاييس التغيير هذه مهمة ، وأي منها مهم بالنسبة لك يعتمد فقط على نموذج الاستثمار الخاص بك. هناك نوعان من النماذج. (1) استثمار مبلغ ثابت من رأس المال ، أو (2) الاستثمار في عدد ثابت من الأسهم.

النموذج 1: الاستثمار بمبلغ ثابت من رأس المال.

لنفترض بالأمس أن السهم A يكلف 1 دولارًا لكل سهم ، وأن السهم B يكلف 100 دولار دولار للسهم. اليوم ، صعد كلاهما بمقدار دولار واحد إلى 2 دولار و 101 دولار على التوالي. تغييرهم المطلق متطابق ($ $ 1) ، لكن التغيير النسبي مختلف تمامًا (100٪ لـ A ، 1٪ لـ B). نظرًا لأن لديك مبلغًا ثابتًا من رأس المال للاستثمار ، على سبيل المثال $ $ 100 ، فلا يمكنك تحمل سوى سهم واحد من B أو 100 سهم من A. B. لذلك هنا أنت "تهتم" ب نسبيا المكاسب ، خاصة لأن لديك مبلغًا محدودًا من رأس المال.

النموذج 2: عدد ثابت من الأسهم.

في سيناريو مختلف ، افترض أن البنك الذي تتعامل معه يسمح لك فقط بالشراء في مجموعات مكونة من 100 سهم ، وقررت الاستثمار في 100 سهم من A أو B. في الحالة السابقة ، سواء اشتريت A أو B ستكون مكاسبك كما هي ($ 100 $ - أي $ 1 لكل سهم).

لنفترض الآن أننا نفكر في قيمة السهم كمتغير عشوائي يتقلب بمرور الوقت ، ونريد التوصل إلى نموذج يعكس بشكل عام كيف تتصرف الأسهم. ولنفترض أننا نريد استخدام هذا النموذج لتحقيق أقصى قدر من الربح. نحسب توزيعًا احتماليًا تكون قيمه س في وحدات "سعر السهم" ، وقيم ص في احتمال ملاحظة سعر سهم معين. نقوم بذلك بالنسبة للسهم أ والسهم ب. إذا قمت بالاشتراك في السيناريو الأول ، حيث لديك مبلغ ثابت من رأس المال الذي تريد استثماره ، فسيكون أخذ سجل هذه التوزيعات مفيدًا. لماذا ا؟ ما يهمك هو شكل التوزيع في الفضاء النسبي. ما إذا كان السهم يرتفع من 1 إلى 10 ، أو من 10 إلى 100 لا يهمك ، أليس كذلك؟ كلتا الحالتين هي 10-يطوى مكسب نسبي. يظهر هذا بشكل طبيعي في توزيع المقياس اللوغاريتمي في تلك الوحدة المكاسب تتوافق مع مكاسب أضعاف مباشرة. بالنسبة لمخزين قيمتهما المتوسطة مختلفة ولكن يتم توزيع تغييرهما النسبي بشكل مماثل (لهما نفس التوزيع اليومي نسبه مئويه التغييرات) ، ستكون توزيعات السجل الخاصة بهم مطابق في الشكل تحولت للتو. على العكس من ذلك ، لن تكون توزيعاتها الخطية متطابقة في الشكل ، مع وجود تباين أعلى في التوزيع ذي القيمة الأعلى.

إذا كنت ستنظر إلى هذه التوزيعات نفسها في مساحة خطية أو مطلقة ، فستعتقد أن أسعار الأسهم الأعلى قيمة تتوافق مع تقلبات أكبر. مع ذلك ، لأغراض الاستثمار الخاصة بك ، حيث تكون المكاسب النسبية مهمة فقط ، فهذا ليس صحيحًا بالضرورة.

مثال 2. التفاعلات الكيميائية. لنفترض أن لدينا جزيئين A و B يخضعان لتفاعل عكسي.

والتي يتم تحديدها من خلال ثوابت المعدل الفردي

(دولار ك_$) $ A Rightarrow B $ ($ k_$) $ B Rightarrow A $

يتم تحديد توازنهم من خلال العلاقة:

نقطتان هنا. (1) هذه علاقة مضاعفة بين تركيزات $ A $ و $ B $. (2) هذه العلاقة ليست اعتباطية ، بل تنشأ مباشرة من الخصائص الفيزيائية والكيميائية الأساسية التي تحكم الجزيئات التي تصطدم ببعضها البعض وتتفاعل.

افترض الآن أن لدينا بعض التوزيع لتركيز A أو B. المقياس المناسب لهذا التوزيع موجود في فضاء لوغاريتمي ، لأن نموذج كيفية تغير التركيز يتم تعريفه بشكل مضاعف (ناتج تركيز A مع عكس تركيز B). في بعض الكون البديل حيث $ K ^ * = k_-ك_= [A] - [B] $ ، قد ننظر إلى توزيع التركيز هذا في الفضاء الخطي المطلق.

ومع ذلك ، إذا كان لديك نموذج ، سواء كان ذلك للتنبؤ بسوق الأوراق المالية أو الخواص الحركية الكيميائية ، فيمكنك دائمًا التحويل المتبادل بين المساحة الخطية ومساحة السجل ، طالما أن نطاق القيم الخاص بك هو $ (0، inf) $. سواء اخترت إلقاء نظرة على التوزيع الخطي أو التوزيع اللوغاريتمي يعتمد على ما تحاول الحصول عليه من البيانات.

تعديل. التشابه المثير للاهتمام الذي ساعدني في بناء الحدس هو مثال الوسائل الحسابية مقابل الوسائل الهندسية. المتوسط ​​الحسابي (الفانيليا) يحسب متوسط ​​الأرقام بافتراض وجود نموذج مخفي حيث تكون الاختلافات المطلقة هي المهمة. مثال. المتوسط ​​الحسابي لـ 1 و 100 هو 50.5. لنفترض أننا نتحدث عن التركيزات ، حيث تكون العلاقة الكيميائية بين التركيزات مضاعفة. ثم يجب حساب متوسط ​​التركيز على مقياس اللوغاريتم. يسمى هذا بالمتوسط ​​الهندسي. المتوسط ​​الهندسي لـ 1 و 100 هو 10! من حيث الفروق النسبية ، هذا منطقي: 10/1 = 10 ، و 100/10 = 10 ، أي أن التغيير النسبي بين المتوسط ​​والقيمتين هو نفسه. بالإضافة إلى ذلك ، نجد نفس الشيء 50.5-1 = 49.5 ، و100-50.5 = 49.5.


شاهد الفيديو: MUP III (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Beadutun

    الأكورديون

  2. Chu'a

    أعتقد، أنك لست على حق. أنا متأكد. يمكنني ان ادافع عن هذا المنصب. اكتب لي في رئيس الوزراء ، وسوف نتواصل.

  3. Shakat

    تخمين نادر



اكتب رسالة