معلومة

تفاعل النمو العصبي والمتشابك

تفاعل النمو العصبي والمتشابك


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

اسمحوا لي أن أحاول إعطاء صورة لفهمي للنمو العصبي والمتشابك والتفاعل بينهما.

اختر اثنين من الخلايا العصبية في المناطق المقابلة من نصفي الكرة الأرضية المتعاكسين والمتصلين بواسطة المشبك (ومحور عصبي طويل إلى حد ما).

وُلِد كل من العصبونات في الأصل في نفس الوقت تقريبًا ر أثناء نمو الدماغ في مسافة معينة د، دون وجود نيوريت بالفعل.

لديهم بالضرورة أحدث سلف مشترك (خلية جذعية) ، والتي لا يجب أن تكون نفس الخلية الأم ، ولكن ربما نفس خلية الجدة أو الجدة الكبرى.

تبدأ الآن عدة عمليات بتأخيرات مختلفة وبسرعات مختلفة:

  • تتجول العصبونان بعيدان عن بعضهما البعض

  • يتخصصون وبالتالي يعبرون عن "علامات" محددة على أغشيتهم

  • تنمو محاورهم

  • تنمو أشجارهم المتغصنة

حالة 1: إذا كان النمو العصبي سريعًا بدرجة كافية ، يمكن للخلايا العصبية أن تلتقي وتبني مشابكًا في وقت مبكر (يتعرف كل منهما على الآخر من خلال العلامات المشتركة بينهما بسبب سلفهما المشترك). أثناء تجولهم بعيدًا عن بعضهم البعض ، يجب أن تنمو العصبونات وفقًا لذلك.

الحالة 2: إذا كان النمو العصبي بطيئًا للغاية ، وكانت الخلايا العصبية تبتعد عن بعضها بسرعة كبيرة جدًا ، فيجب على الأقل توجيه نمو المحاور والتشعبات بطريقة ما (عن طريق الخلايا الدبقية أو التدرجات الجزيئية؟) بحيث تتاح لها لاحقًا فرصة تجد بعضها البعض. أخيرًا يتعرفون على بعضهم البعض من خلال العلامات التي يتم التعبير عنها في النهاية أثناء التخصص.

يمكنني أن أتخيل أن كلتا الحالتين تحدثان بحتة ، ولكن حتى أنه يمكن مزجهما بطريقة ما.

سؤال: هل هذه الصورة في الأساس صحيحة أم معيبة؟ (الإجابة بنعم / لا تكفي!)

علاوة على ذلك ، أنا أبحث عن عرض تقديمي موجز (على التوالي مقدمة لطيفة) لهذه العمليات (وربما غيرها؟) وتفاعلها الذي يؤدي إلى تكوين تشابك العصبي المحدد.


اجابة قصيرة
يمكن أن يحدث كل من تشكيل المشبك على مسافة قصيرة وطويلة.

خلفية
يمكن إجراء اتصالات قصيرة المسافة بين الخلايا المجاورة (Van den Pol وآخرون، 1988). "جزء السلف المشترك" غامض بعض الشيء بالنسبة لي. في النهاية ، كل خلية تولد من خلية واحدة :)

يمكن أيضًا إجراء اتصالات بعيدة المدى. على سبيل المثال ، بعد تكون الخلايا العصبية إما أثناء التطور أو حتى في الدماغ البالغ ، يمكن للخلايا العصبية بأكملها أن تهاجر من أصلها إلى جزء جديد (Kaneko وآخرون. ، 2017) ، أو يمكن أن تنمو المحاور لإيجاد هدف جديد بعيدًا ، على سبيل المثال بعد الإصابة العصبية (Purves وآخرون., 2001).

مراجع
- كانيكو وآخرون., ي نيوروتشيم (2017); 141(6): 835-47
- Purves وآخرون. (محرران) ، علم الأعصاب (2001), 2اختصار الثاني إد. سندرلاند (ماجستير): سينيور أسوشيتس
- فان دن بول وآخرون., J شركات نيورول (1998); 399(4): 541-60


تفاعل النمو العصبي والمتشابك - علم الأحياء

رد فعل رجعي - تفاعل جسم الخلية

استجابة تقدمية - تنكس واليريان

  • وصف الاستجابة التراجعية والمتقدمة للمحور المحيطي للإصابة.
  • ناقش كيف تساهم استجابات العصب المحيطي للإصابة في تجديد الأعصاب والانتعاش الوظيفي في الجهاز العصبي المحيطي.
  • ناقش تأثير الإصابة المحيطية على الجهاز العصبي المركزي.
  • شرح التطوري مفهوم اكتساب وفقدان اللدونة الجهاز العصبي المركزي.
  • اشرح سبب كون الجهاز العصبي المركزي & quot؛ بيئة غير ميسرة & quot؛ عندما يتعلق الأمر بالتجديد والتعافي بعد الإصابة.

لإتقان المواد المقدمة في هذه المحاضرة:

استمع إلى المحاضرة وركز على النقاط التالية.

  • كان يُعتقد في السابق أن إصابات المحاور والحزم العصبية تؤدي إلى موت الخلايا العصبية وفقدان وظائف لا رجعة فيه. نحن نعلم الآن أن الخلايا العصبية لديها القدرة على إعادة تشكيل وإعادة هيكلة إسقاطاتها واتصالاتها المشبكية. يتمثل التحدي الذي يواجه علم الأعصاب الحديث في الاستفادة من اللدونة الفطرية للخلايا العصبية ووصلاتها لتعزيز التعافي والتجدد بعد الإصابة.
  • يوفر الجهاز العصبي المحيطي نموذجًا ممتازًا لدراسة الاستجابات التجددية. يلخص بدء هذه الاستجابات بواسطة المحاور المصابة العديد من الأحداث الجزيئية والخلوية التي لوحظت أثناء التطور. كما هو الحال في التطوير ، يعتمد الاستطالة والاستهداف المحوري الناجح على التعبير المتسلسل المنظم لجزيئات الإشارة المناسبة التي تبدأ تمايز الخلايا العصبية ، واستطالة المحور العصبي والتوجيه ، والاستهداف المتشابك الدقيق للخلايا العصبية.
  • أحد مفاتيح تنظيم التجديد والتكوين الناجح لنقاط الاشتباك العصبي الجديدة هو من خلال التعبير عن العوامل المدارية أو النمو الغذائي. يمكن أن تكون عوامل النمو & quottropic & quot (تعزيز التمايز والتوجيه والاستهداف المتشابك) أو & quottrophic & quot (الحفاظ على بقاء الخلايا العصبية والبقاء على قيد الحياة).
  • معظم عوامل النمو عبارة عن مواد قابلة للإطلاق تشبه النواقل العصبية ويمكن أن تكون استوائية أو غذائية اعتمادًا على مرحلة النضج أو الحاجة الفسيولوجية لنظام معين.
  • يمكن للبروتينات المرتبطة بالغشاء وكذلك البروتينات السكرية والبروتيوغليكان التي تتكون من الصفيحة القاعدية أو المصفوفة خارج الخلية أن تلعب أدوارًا مهمة في دعم وتعزيز توجيه وصيانة الوصلات العصبية.
  • تفريغ.
  • تضخم النواة وتشكيل نوى متعددة.
  • إزاحة النواة من موقع خلوي مركزي إلى موقع خلوي غريب الأطوار.
  • يتميز انحلال مادة نيسل بتلطيخ صومالي خفيف (انحلال كروماتي).
  • تراجع التشعبات وتجريد المشابك.
  • تورم دوالي محور عصبي مع تجزئة نهائية لبؤبؤ العين.
  • انهيار غمد الميالين.
  • تكاثر خلايا شوان (PNS) أو الخلايا النجمية (CNS).
  • تراكم الخلايا الليفية والضامة (PNS) أو الخلايا النجمية amd الخلايا الدبقية الصغيرة (CNS).
  • تنكس طرفي.
  • البلعمة من الحطام المحوري والمياليني التي تعمل كمثبطات فيزيائية وكيميائية للنمو العصبي داخل الأنبوب الداخلي.
  • إطلاق السيتوكينات من الضامة المنشطة (مثل إنترلوكين -1) التي تحفز تكاثر خلايا شوان وكذلك تخليق وإطلاق عوامل تعزيز نمو النوريت بواسطة هذه الخلايا (مثل عامل نمو الأعصاب).
  • التعبير عن البروتينات والبروتيوغليكان في الصفيحة القاعدية لخلية شوان التي توفر بيئة مكروية متساهلة لاستطالة النوريت.
  • تنبت عصبي وتشكيل مخروط النمو من الجذع التالف. في ظل الظروف المتساهلة ، يمكن للعصبين عبور فجوات القطع وإعادة إدخال الأنابيب الداخلية (يتم تحقيق ذلك بسهولة بعد سحق الأعصاب ، ولكن القطع الجسدي للأعصاب قد يتطلب خياطة نهائية للأعصاب في عملية تسمى & ldquocoaptation & rdquo.

ضع في اعتبارك الأسئلة التالية.

حقوق النشر والنسخ 1997- 2014 [جامعة إلينوي في شيكاغو ، كلية الطب ، قسم علم التشريح وبيولوجيا الخلية]. آخر مراجعة: 6 يناير 2014.


التفاعل بين الفسفرة والتلويص بالميتويلين يتوسط استهداف غشاء البلازما وفرز GAP.

توفر الفسفرة والدهون آليات ما بعد الترجمة التي تساهم في توزيع بروتينات العصارة الخلوية في الخلايا العصبية النامية. البروتين المرتبط بالنمو GAP43 عرضة لكل من الفسفرة و S-palmitoylation وهو مخصب في أطراف العصبونات الممتدة. ومع ذلك ، فإن كيفية تفاعل الفسفرة مع الدهون للتوسط في فرز GAP43 غير واضح. باستخدام مزيج من الأساليب البيوكيميائية والوراثية والتصويرية ، نظهر أن البالميتول مطلوب لترابط الغشاء وأن الفسفرة في Ser-41 توجه GAP43 بالميتويلات إلى غشاء البلازما. قلل ارتباط غشاء البلازما من ثابت الانتشار أربعة أضعاف في مهاوي العصبية. يتطلب الفرز إلى الطرف العصبي نقل النخلة والنقل النشط وزاد عن طريق تفاعل غشاء البلازما بوساطة الفسفرة. كشف تتبع الحويصلة عن ارتباط عابر لجزء صغير من GAP43 مع حويصلات خارجية وحركة بمعدل نقل محوري سريع. أكدت المحاكاة أن مزيجًا من الانتشار وتفاعل غشاء البلازما الديناميكي والنقل النشط لجزء صغير من GAP43 يكفي للفرز الفعال لمخاريط النمو. تُظهر بياناتنا تفاعلًا معقدًا بين الفسفرة والدهن في التوسط في توطين GAP43 في الخلايا العصبية. علامات Palmitoylation GAP43 للفرز العالمي عن طريق التحميل على الحويصلات الخارجية ، في حين أن الفسفرة تنظم محليًا حركة البروتين واستهداف غشاء البلازما لـ GAP.


السمية العصبية التنموية المقارنة للمبيدات الحشرية الفوسفاتية العضوية: التأثيرات على نمو الدماغ قابلة للفصل عن السمية الجهازية

يعد النهج المقارن للاختلافات بين السمية الجهازية والسمية العصبية التنموية للفوسفات العضوي أمرًا بالغ الأهمية لتحديد الدرجة التي تنتقل بها آليات السمية المتعددة عبر مختلف أعضاء هذه الفئة من المبيدات الحشرية. قمنا بمقارنة النواتج العصبية والتطور المشبكي الكوليني في الجرذان الوليدية التي أعطيت فوسفات عضوية مختلفة (كلوربيريفوس ، ديازينون ، باراثيون) بجرعات تمتد على عتبة النمو الضعيف والحيوية. عولجت الحيوانات يوميا في الأيام التالية للولادة 1-4 عن طريق الحقن تحت الجلد وذلك لتجاوز الاختلافات في تنشيط المرور الأول إلى oxon أو تقويض المنتجات غير النشطة. أجريت التقييمات في اليوم الخامس. كان الباراثيون (الجرعة القصوى المسموح بها ، 0.1 ملغم / كغم) أكثر سمية بشكل منهجي من الكلوربيريفوس أو الديازينون (الجرعة القصوى المسموح بها ، 1-5 ملغم / كغم). تحت الحد الأقصى للجرعة المسموح بها ، أضعف الديازينون نمو العصب في الدماغ الأمامي وجذع الدماغ ، كما يتضح من نقص نسبة البروتين الغشائي إلى البروتين الكلي. كما قلل الديازينون من نشاط الكولين أسيتيل ترانسفيراز ، وهو علامة عصبية كولينية ، في حين أنه لم يؤثر على ارتباط الهيميكولينيوم 3 بناقل الكولين قبل المشبكي ، وهو مؤشر للنشاط العصبي الكوليني. لم يكن هناك تنظيم سفلي لمستقبلات الأسيتيل كولين m (منخفض) 2 (/ منخفض) ، كما كان سيحدث مع فرط التحفيز الكوليني المزمن. تم العثور على نفس النمط سابقًا للكلوربيريفوس. في المقابل ، لم يتسبب الباراثيون في حدوث أي من هذه التغييرات عند الحد الأقصى لجرعته التي يمكن تحملها. تشير هذه النتائج إلى انقسام كامل بين السمية الجهازية للفوسفات العضوي وميلها لإثارة السمية العصبية التنموية. بالنسبة للباراثيون ، فإن عتبة القتل أقل من تلك اللازمة للتأثيرات الضارة على نمو الدماغ ، في حين أن العكس هو الصحيح بالنسبة للكلوربيريفوس والديازينون.

الأرقام

تأثيرات الفوسفات العضوي المختلفة على ...

تأثيرات الفوسفات العضوي المختلفة على معدل الوفيات أثناء العلاج اليومي على PND1-4 و ...

آثار جرعات مختلفة من ...

تأثيرات جرعات مختلفة من الديازينون والباراثيون على بروتين الغشاء: البروتين الكلي ...

آثار جرعات مختلفة من ...

تأثيرات الجرعات المختلفة من الديازينون والباراثيون على دلالات المشابك الكوليني ...


علم الأعصاب للتعلم والتطوير

يتم تعزيز الرؤى الأساسية المستمدة من علم النفس التنموي والتعليمي حول نمو الطفل من الولادة وحتى سن الثامنة من خلال علم الأعصاب الأنيق بشكل متزايد الذي يحدد العمليات الدماغية والدوائر العصبية والخلوية والجزيئية التي تحضر التعلم المبكر والإدراك والتنمية الاجتماعية والعاطفية. ستنجم حتماً المزيد من التبصر في هذه العمليات من الأساليب المبتكرة لتصوير الدماغ المتنامي ومن الاستثمارات الفيدرالية في المشاريع العلمية التعاونية مثل مبادرة BRAIN للمعاهد الوطنية للصحة. 1 يلخص هذا القسم بعض أهم التطورات الحديثة في علم الدماغ ذات الصلة بهذا التقرير. للحصول على مراجعة أكثر شمولاً ، تتم إحالة القارئ المهتم إلى تقارير المجلس القومي للبحوث السابقة (انظر IOM and NRC، 2009 NRC and IOM، 2000) ، بالإضافة إلى لمحات عامة تظهر في أدبيات علم الأعصاب التنموي (على سبيل المثال ، Bloom وآخرون ، 2001 Boyce and Kobor، 2015 Fox et al.، 2010).

تطور الدماغ المبكر

يظهر الجهاز العصبي المركزي المبكر في التطور الجنيني في 2 إلى 3 أسابيع بعد الحمل. خلال الأسابيع المتبقية من الحمل ، تتمايز الخلايا البدائية إلى خلايا متخصصة ومناطق دماغية ذات أشكال ووظائف مميزة. تتمايز الخلايا العصبية الأولية إلى خلايا عصبية وخلايا دبقية ، تظهر الأولى في 5 إلى 25 أسبوعًا من الحمل وتلعب أدوارًا رئيسية في تنفيذ وظائف الدماغ ، بينما تظهر الأخيرة لاحقًا في التطور قبل الولادة ولها وظائف داعمة هيكلية ووظيفية أساسية في الدماغ و الجهاز العصبي.

يجب على الخلايا العصبية الجديدة يهاجر إلى مواقع جديدة داخل الدماغ النامي لخدمة أدوار محددة داخل مناطق وظيفية معينة ، مثل القشرة الحركية ، التي تنسق حركة الجسم ، أو القشرة السمعية التي تخدم السمع. عند الانتقال من موقعها الأصلي إلى موضعها الصحيح الدقيق في الدماغ ، يتم توجيه الخلايا العصبية على طول هيكلية & # x0201cmaps & # x0201d تم إنشاؤها بواسطة إشارات جزيئية من الخلايا المجاورة. لقد تم الآن تورط فشل الهجرة العصبية في نشأة الاضطرابات العصبية والنفسية ، مثل بعض اضطرابات النوبات والعجز الذهني.

عندما تتحرك الخلايا العصبية نحو مواضعها النهائية في الدماغ ، فإنها تنمو طويلة ، تسمى الامتدادات الأنبوبية محاور التي يمكن من خلالها نشر إشارة كهربائية إلى خلية عصبية أخرى. يطورون أيضًا إسقاطات متفرعة من جسم الخلية العصبية يسمى التشعبات، القادرة على استقبال مثل هذه الإشارات من الخلايا العصبية الأخرى (انظر الشكل 3-1). نقطة الاتصال الجسدي بين الخلايا العصبية هي تشابك عصبى، شق مجهري يتم عبره إطلاق إشارة كيميائية وناقل عصبي # x02014 ، مما أدى إلى تنشيط الخلايا العصبية في اتجاه مجرى النهر. تعمل العديد من الأدوية النفسية المستخدمة حاليًا لعلاج اضطرابات مثل الاكتئاب والقلق على الآليات الجزيئية المشاركة في الاتصال التشابكي.

الشكل 3-1

هيكل الخلايا العصبية والوصلات العصبية. المصدر: Kellett، 2015.

معدل تكوين كل من الخلايا العصبية الجديدة والمشابك الجديدة أثناء نمو الدماغ قبل الولادة مذهل. كما هو موضح في الشكل 3-2 ، خلال فترة تكاثر الخلايا العصبية بين 5 و 25 أسبوعًا من الحمل ، يتم إنشاء خلايا عصبية جديدة من الخلايا الجذعية العصبية بمعدل يصل إلى 250000 في الدقيقة. في فترة متأخرة قليلاً ولكن متداخلة ، يتم إنتاج المشابك بمعدل 40000 في الثانية. يتبع كلتا الفترتين تقليم منهجي لكل من الخلايا العصبية والمشابك ، الأولى من خلال مرحلة من موت الخلايا المبرمج تسمى موت الخلايا المبرمج ، والأخيرة من خلال استنزاف الوصلات المشبكية الأقل استخدامًا. يجب أن يحدث كل من الإفراط المذهل في إنتاج الخلايا العصبية والمشابك والقضاء السريع اللاحق لتلك التي لا تستخدم بشكل كافٍ في تسلسل وبالدرجة المناسبة من أجل حدوث التطور الفكري والاجتماعي العاطفي الطبيعي. تم ربط الفصام ، على سبيل المثال ، بالتقليم التشابكي غير الطبيعي خلال سنوات المراهقة من التطور.

الشكل 3-2

مراحل تطور التطور العصبي. المصدر: المنظمة الدولية للهجرة والمجلس النرويجي للاجئين ، 2009 ، ص. 122.

تكوّن الميالين& # x02014العزل التدريجي & # x0201c & # x0201d للمحاور العصبية مع غمد المايلين الذي تنتجه الخلايا العصبية المتخصصة & # x02014 يزيد من سرعة وكفاءة تنشيط الخلايا العصبية. يحدث تكوّن النخاع بمعدلات نمو مختلفة في مناطق مختلفة من الدماغ ، حيث تصبح قشرة الفص الجبهي ، المسؤولة عن الوظائف المكتسبة ببطء والتفكير ، واتخاذ القرار ، والمهارات الانتباه ، النخاعية بالكامل في وقت متأخر من مرحلة البلوغ. إن غمد المايلين الأبيض ، بمكوناته من الكوليسترول والبروتين الدهني ، هو المسؤول عن الوجود النضج المتزايد للمادة البيضاء & # x0201c & # x0201d في الدماغ النامي.

يتطور التطور المبكر للدماغ أيضًا على مستوى التنظيم القشري وتحت القشري ودوائر الإشارات التي يتم دمجها في شبكات ذات وظائف مماثلة. تكمن الهياكل القشرية ودوائر الإشارات في الدماغ في الأساس للأنظمة العصبية للوظائف الإدراكية والاجتماعية والعاطفية المعقدة مثل التعلم والذاكرة ، والتحكم الذاتي التنظيم ، والارتباط الاجتماعي (IOM and NRC ، 2009). خلال هذا التطور ، يحدث التخصص مع مناطق تشريحية مختلفة من الدماغ تشارك في وظائف مختلفة ، بما في ذلك تلك الصريحة والواعية ، والتي كانت محور الكثير من أبحاث العلوم التنموية لفهم التطور المعرفي ، وكذلك تلك التي هي ضمنية و تلقائية أو غير واعية ، والتي تتم دراستها بشكل متزايد لأهميتها الأساسية للتنمية الاجتماعية والعاطفية (شور ، 2010).

السمة ذات الصلة بنمو الدماغ هي التجانب الجانبي ، حيث تسود الوظائف المتخصصة في نصف كرة أو جانب واحد من الدماغ. على سبيل المثال ، تشير الأدلة المتزايدة إلى الهيمنة المتخصصة للجانب الأيمن من الدماغ في معالجة المعلومات الاجتماعية والعاطفية ، بما في ذلك المعلومات غير اللفظية ، والتي تعد أساس الوظائف المهمة مثل تفسير المحفزات الاجتماعية ، وفهم عواطف ونوايا الآخرين ، و الانخراط في التفاعلات الاجتماعية ، بما في ذلك التطور المهم للتعلق عند الأطفال الصغار جدًا (De Pisapia et al.، 2014 Decety and Lamm، 2007 Hecht، 2014 Schore، 2014 Semrud-Clikeman et al.، 2011).

على الرغم من أن التخصص الهيكلي يتطور في الدماغ ، إلا أنه أصبح من المفهوم جيدًا بشكل متزايد أن أداء الدماغ أكثر تعقيدًا من المناطق التشريحية المخصصة بشكل منفصل. فقد تم ربط اللغة ، على سبيل المثال ، بالنصف المخي الأيسر ، فيما يعرف بمناطق بروكا وفيرنيك. ومع ذلك ، هناك اعتراف ناشئ بأن جوانب التواصل من خلال اللغة ، والتي تتطلب معلومات غير لفظية وتفسير المعنى والاستدلال ، مرتبطة أيضًا بوظائف نصف الكرة الأيمن (روس ومونو ، 2008). وبالمثل ، ترتبط الوظائف القشرية أيضًا بالأنظمة تحت القشرية التي تكمن وراء أنظمة الإثارة والوظيفة اللاإرادية. كما ركز علم الأعصاب التنموي بشكل متزايد على أهمية نضج أنظمة الدماغ هذه قبل الولادة وفي وقت مبكر من الحياة ، والتي مثل المناطق القشرية ، تخضع لنمو سريع في السنة الأولى من العمر (Knickmeyer et al. ، 2008).

يمتلك الدماغ القدرة على التغيير في علم التشريح والوظيفة نتيجة للتجربة والتحفيز ، وهي وظيفة تُعرف باللدونة العصبية. تحدث هذه اللدونة على مستويات متعددة من التنظيم والحجم ، بدءًا من التغيرات المشبكية في إنتاج الناقل العصبي وإطلاقه إلى الزيادات الإقليمية في حجم منطقة قشرية معينة بعد اكتساب مهارات جديدة. على سبيل المثال ، تتسع المنطقة القشرية التي تتحكم في أصابع اليد اليسرى لدى طلاب الكمان بمستوى يتناسب مع سنوات دراستهم وزيادة براعتهم. وهكذا يتم تمثيل التعلم والإتقان جسديًا ، على المستويين الجزئي والكلي ، في التغييرات في بنية الدماغ ووظيفته الناتجة عن اللدونة العصبية.

كنتيجة للدقة الرائعة للتوقيت والاستبانة المكانية وتسلسل تطور الدماغ ، فإن إثراء التجارب في السنوات الأولى سيدعم نمو الدماغ الصحي ، بينما على العكس من ذلك ، يمكن لمجموعة متنوعة من الاضطرابات أو النقص قبل الولادة أو في مرحلة الطفولة المبكرة أن تقاطع أو تزعج نمو الدماغ ، مما يؤدي إلى تغيرات وظيفية تتراوح من حالات العجز الدقيقة إلى إعاقات النمو المعممة. قبل الولادة ، يمكن أن تشمل هذه الاضطرابات ، على سبيل المثال ، النقص في حمض الفوليك في النظام الغذائي للأم ، والذي يمكن أن يؤدي إلى اضطراب شديد في تكوين الدماغ والعمود الفقري ، والعدوى ببعض الكائنات الحية مثل داء المقوسات أو الفيروس المضخم للخلايا ، والتي يمكن أن تنتج أشكالًا شديدة من الأمراض النفسية مثل الفصام أو التوحد. في مرحلة الطفولة المبكرة ، أحد الاضطرابات التي تحدث مع انتشار كبير بين البشر هو تعرض الدماغ النامي ، بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال تجارب الوالدين ، لشدائد نفسية اجتماعية وضغوط كبيرة ، مثل الإساءة أو الإهمال ، وفاة أحد الوالدين ، أو التعرض للعنف في المنزل أو الحي. بسبب حساسيته المبكرة لمثل هذه الشدائد ، يمكن للدماغ النامي أن يحافظ على تأثيرات عميقة على وظيفة الهيكل وقدرات التعلم والإدراك والسلوك التكيفي. على الرغم من أن الأطفال عبر السكان والمستويات الاجتماعية والاقتصادية يمكن أن يواجهوا هذه الأنواع من الضغوط ، فإن التعرض للعديد منها يتم توزيعه بشكل غير متساوٍ بين السكان ، مما قد يؤدي إلى مخاطر غير متناسبة على المهمشين والفقراء.


نيوروتروفين

G. Leal و. سي بي دوارتي ، فيتامينات وهرمونات ، 2017

6.5 BDNF – TrkB الإشارات في وضع العلامات المتشابك والالتقاط

تم افتراض فرضية وضع العلامات المشبكية والالتقاط من قبل فراي وموريس في عام 1997 كمنصة عمل لشرح كيف يمكن تحقيق خصوصية المشبك أثناء ثبات L-LTP (Frey & amp Morris ، 1997). تشير هذه الفرضية إلى أن حدثًا ضعيفًا (E-LTP) يمكنه تعيين علامة من شأنها التقاط المنتجات المرتبطة باللدونة (PRPs) التي تم تصنيعها بواسطة حدث مستقل وقوي (L-LTP). في وقت لاحق ، تم تطوير أشكال منقحة من وضع العلامات ونظرية الالتقاط للنظر في التقسيم في الخلايا العصبية والمفاهيم مثل تخليق البروتين الشجيري والتعديلات الهيكلية في نقاط الاشتباك العصبي. اقترحت إحدى هذه النظريات (نموذج اللدونة العنقودية) أن المشابك الموجودة بالقرب من بعضها البعض تتنافس على PRPs والفروع التغصنية المفترضة كوحدات تكاملية في تكوين engram للذاكرة طويلة المدى (Govindarajan، Kelleher، amp Tonegawa، 2006).

تشير الدراسات الحديثة إلى أن TrkB الناجم عن E-LTP قد يعمل كعلامة لالتقاط PRPs (BDNF) التي يسببها L-LTP في مسار مستقل (Lu et al. ، 2011). تم استخدام حجة مماثلة لشرح توحيد الذاكرة على المدى الطويل (علامات السلوك) (Lu et al. ، 2011). في دراسة مختلفة ، تم اقتراح دور مزدوج لإصدار BDNF قبل وبعد المشبكي في وضع العلامات والتقاط (postynapse) ، على التوالي (Barco et al. ، 2005). في نهج مختلف ، تم اقتراح BDNF و PKMζ أيضًا على أنهما PRPs ، وقد تبين أن النشاط السابق للمشابك داخل حجرة يتحكم في عتبة تحريض اللدونة الوظيفية طويلة الأجل (Sajikumar & amp Korte ، 2011). من الأدلة المذكورة أعلاه ، أصبح من الواضح أن BDNF من المرجح أن يلعب دورًا بارزًا في تكوين engrams الذاكرة المعقدة التي تنطوي على مقصورات ودوائر متعددة.


التفاعل بين Hebbian واللدونة المتشابكة المتجانسة

تعتبر اللدونة المشبكية ، وهي تغيير في فعالية الإشارات التشابكية ، خاصية أساسية للتواصل التشابكي وهو أمر حيوي للعديد من وظائف الدماغ. أشكال هيبيان من اللدونة المشبكية طويلة الأمد - التقوية طويلة الأمد (LTP) والاكتئاب طويل الأمد (LTD) - خضعت للدراسة جيدًا وتعتبر الأساس الخلوي لأنواع معينة من الذاكرة. في الآونة الأخيرة ، جذبت اللدونة المتشابكة المتجانسة ، وهي شكل تعويضي لتغير قوة التشابك ، الانتباه كآلية خلوية تتصدى للتغيرات التي أحدثتها LTP و LTD للمساعدة في استقرار نشاط الشبكة العصبية. كشفت النتائج الجديدة حول الآليات الخلوية واللاعبين الجزيئيين لهذين الشكلين من اللدونة عن التفاعل بينهما في الخلايا العصبية الفردية.

مقدمة

المشابك العصبية هي وصلات خلوية عالية التخصص تتوسط في التواصل بين الخلايا العصبية في الدماغ. على هذا النحو ، يعد نقل الإشارات عبر نقاط الاشتباك العصبي جزءًا لا يتجزأ من مجموعة متنوعة من العمليات المعرفية من الانتباه والإدراك والتعلم والذاكرة إلى اتخاذ القرار. السمة الرئيسية للإرسال التشابكي الكامن وراء هذه الوظائف المعرفية هي اللدونة: اعتمادًا على نمط التنشيط المتشابك والمستوى العام لإثارة الشبكة العصبية ، يتم تغيير فعالية الإرسال المتشابك (تسمى "القوة التشابكية") ديناميكيًا ، مما يحول معالجة المعلومات في الدوائر العصبية. على مدى العقود الماضية ، تم إحراز تقدم هائل نحو فهم الأساس الأساسي للانتقال التشابكي. يبدأ الانتقال المشبكي في الطرف قبل المشبكي ، حيث يؤدي وصول جهد الفعل إلى تدفق Ca 2+ لإطلاق خروج الخلايا المشبكية في المنطقة النشطة الواقعة مقابل الطرف ما بعد المشبكي. تنتقل النواقل العصبية التي تم إطلاقها خارج الخلية عبر الشق المشبكي الضيق وترتبط بمستقبلات الناقل العصبي المخصب على سطح ما بعد التشابك ، وهذا يغير إمكانات الغشاء إما لنشر الإشارة الكهربائية (انتقال متشابك مثير ، يتوسطه الغلوتامات في الجهاز العصبي المركزي في الغالب) أو لمنعه (انتقال متشابك مثبط ، يتم توسطه في الغالب بواسطة GABA في الجهاز العصبي المركزي). تتشكل غالبية نقاط الاشتباك العصبي الجلوتاماتيكية المثيرة في الدماغ على هياكل صغيرة مميزة تسمى "العمود الفقري" والتي تبرز من التغصنات. تم العثور على مستقبلات الجلوتامات مركزة في رأس العمود الفقري التي تواجه الطرف قبل المشبكي ، داخل سقالة بروتينية متخصصة تسمى كثافة ما بعد المشبكي (PSD).

الفعالية المشبكية لها محددان رئيسيان: احتمال أن تخضع الحويصلات المشبكية للإفراز الخلوي استجابة لإمكانية فعلية - احتمال إطلاق الناقل العصبي ، صص—عدد المستقبلات الوظيفية بعد المشبكي المتاحة للارتباط بأجهزة الإرسال المحررة (Del Castillo and Katz، 1954 Lisman et al.، 2007). تؤدي التغييرات التي تطرأ على هاتين المعلمتين على نطاقات زمنية مختلفة إلى ظهور أشكال مختلفة من اللدونة المشبكية (Abbott and Regehr ، 2004 Lisman et al. ، 2007). ومن المثير للاهتمام أن حجم المشبك بشكل عام يبدو مرتبطًا بفعالية التشابك العصبي. على سبيل المثال ، في المشابك الجلوتاماتيكية ، كلما كان المشبك أقوى ، زاد حجم رأس العمود الفقري و PSD ، حيث يوجد المزيد من مستقبلات الجلوتامات (ماتسوزاكي وآخرون ، 2004). على الجانب قبل المشبكي ، يقابل PSD الأكبر منطقة نشطة أكبر مع أعلى صص حيث يتم إرساء المزيد من الحويصلات المشبكية الجاهزة للإفراز (Schikorski and Stevens ، 1997 Murthy et al. ، 2001). وبالتالي فليس من المستغرب أن تتغير القوة المشبكية لـ صص، وعدد مستقبلات الغلوتامات غالبًا ما يصاحب اللدونة المورفولوجية بشكل ملحوظ ، والتغيرات في شكل العمود الفقري واضحة للغاية ويتم تصويرها بسهولة باستخدام مراسلين الفلوريسنت (Yuste and Bonhoeffer، 2001 Alvarez and Sabatini، 2007 Cingolani and Goda، 2008).

تمت دراسة الأشكال المتينة من اللدونة المشبكية المعروفة باسم مرونة Hebbian ، بما في ذلك التقوية طويلة المدى (LTP) والاكتئاب طويل المدى (LTD) ، على نطاق واسع باعتبارها ارتباطات خلوية لبعض أنواع الذاكرة (Bliss and Collingridge، 1993 Bi and Poo، 2001 Sjöström et al.، 2008 Collingridge et al.، 2010 Cooper and Bear، 2012). يعد تحريض اللدونة Hebbian ارتباطًا في طلب إطلاق النار المترابط للخلايا العصبية قبل المشبكي وما بعد المشبكي ، والتغيير في القوة المشبكية سريع ، ومخصص للمدخلات النشطة ، ويمكن أن يستمر لساعات إلى شهور (Bliss and Lomo، 1973 Andersen et al.، 1977 لي وآخرون ، 2009). علاوة على ذلك ، يمكن أن تثير اللدونة Hebbian عمليات ردود فعل إيجابية. وهذا يعني أنه بمجرد إحداث LTP ، يمكن أن تكون المشابك القوية متحمسة للخضوع لمزيد من القوة بسهولة أكبر مما كانت عليه قبل تحريض LTP ، والوصول إلى حالة غير مستقرة عرضة للإثارة المفرطة (توريجيانو ونيلسون ، 2000 Cooper and Bear ، 2012). وبالمثل ، عند تحريض LTD ، يمكن أن يؤدي الاكتئاب المشبكي غير الخاضع للرقابة إلى القضاء على المشبك المرضي (Collingridge et al. ، 2010 Cooper and Bear ، 2012). على عكس LTP و LTD ، اللذان يحتمل أن يكونا عرضة لعدم الاستقرار ، تعمل اللدونة المتشابكة المتجانسة كآلية تعويضية وردود فعل سلبية للحفاظ على استقرار الشبكة (Turrigiano and Nelson، 2000 Turrigiano، 2008 Pozo and Goda، 2010). لا تعد اللدونة المتجانسة مهمة فقط في ظل ظروف الاستثارة المرتفعة عندما تقلل من قوة التشابك للمساعدة في منع الإثارة الجامحة ، بل يمكنها أيضًا زيادة قوة التشابك في ظل ظروف قمع النشاط المزمن لزيادة اكتساب التشابك ومنع إسكات المشابك وفقدانها غير الضروريين.

على الرغم من أن الحاجة إلى عمليات الاستتباب قد تم تأطيرها بالاقتران مع التغييرات Hebbian (Turrigiano and Nelson ، 2000) ، فإن معظم الدراسات حتى الآن قد درست آليات اللدونة المتشابكة المتجانسة بشكل منفصل عن اللدونة Hebbian (Turrigiano ، 2008 Pozo and Goda ، 2010) . لقد توسعت معرفتنا بآليات اللدونة المتشابكة المتجانسة بشكل كبير في السنوات الأخيرة ، وقد يكون المجال جاهزًا للنظر في متى وأين وكيف تعبر الخلايا العصبية عن الشكلين المتعارضين وظيفيًا اللدونة المتشابكة. نبدأ مراجعتنا من خلال تسليط الضوء على بعض الدراسات الحديثة التي توفر رؤى حول التفاعل المحتمل بين اللدونة Hebbian واللدونة المتجانسة.

الموازنة بين اللدونة المتشابكة Hebbian والمتجانسة

في اللدونة Hebbian ، يقتصر تغيير القوة المشبكية على نقاط الاشتباك العصبي النشطة ، وهي خاصية يشار إليها باسم "خصوصية الإدخال" ، ومن المفترض أن هذه الميزة تمثل تغييرات خاصة بالحدث والتي تعد ضرورية لتخزين المعلومات المنفصلة (Bliss and Lomo، 1973 Andersen et al. . ، 1977 Bi and Poo ، 2001 Sjöström et al. ، 2008). على العكس من ذلك ، تم اعتبار اللدونة المتشابكة المتجانسة عمومًا عملية بطيئة وتم التعبير عنها عالميًا بحيث يتم قياس جميع المدخلات المشبكية التي تتلقاها خلية عصبية معينة بالتساوي. بهذه الطريقة ، يمكن أن تحافظ اللدونة المتشابكة المتجانسة على الاختلافات النسبية في نقاط القوة المتشابكة الناتجة عن تغييرات Hebbian الخاصة بالمدخلات. ومع ذلك ، فإن الأدلة المتزايدة تدعم فكرة أن تغيرات القوة المشبكية الاستتبابية يمكن أن تكون أيضًا سريعة ومحلية ، وقد تعمل كل من آليات الاستتباب العالمية والمحلية بالتوازي بطريقة متداخلة (توريجيانو ، 2008 بوزو وغودا ، 2010). يثير وجود أشكال سريعة ومحلية من اللدونة المتشابكة المتجانسة ، بدوره ، أسئلة حول كيفية تنفيذ الآليات التعويضية دون التدخل وبالتوافق مع التغييرات Hebbian. هذا أمر متناقض نظرًا لأن كلا العمليتين تستهدف نفس معلمات القوة التشابكية (صص وعدد المستقبلات الوظيفية بعد المشبكي) لاستنباط اللدونة ، ولكن في اتجاهين متعاكسين.

في أحد السيناريوهات المحتملة التي تم اقتراحها سابقًا ، يمكن موازنة اللدونة العبرية عند المشبك المفرد بتغييرات القوة المشبكية في المشابك المجاورة للقطبية المعاكسة (رابينوفيتش وسيغيف ، 2008). على سبيل المثال ، يمكن ربط المشابك العصبية التي تعبر عن LTP بمشابك تضعف فيها آليات التماثل الساكن نقاط قوتها ، ويمكن أن تكون هذه التغييرات مرئية على شكل عمود فقري متضخم مع PSD أكبر يحمل المزيد من مستقبلات الغلوتامات التي تحيط بها أشواك أرق ، والتي فقدت بعضًا من الغلوتامات. مستقبلات (الشكل 1). تقدم دراسة حديثة أجريت على مخيخ الفئران دليلًا على أن هذا هو الحال. لي وآخرون. (2013 أ) ، بعد التدريب على المهارات الحركية ، تم فحص تشكيل أطراف ألياف متوازية قبل المشبكية المتخصصة التي تحتوي على منطقتين نشطتين على الأقل ، تسمى حبات المشبك المتعدد ، والتي تلامس شوكتين مختلفتين في التشعبات لخلايا بركنجي. الأهم من ذلك ، يعزز التعلم الحركي حدوث نوبات متعددة المشابك على أزواج من العمود الفقري تنشأ من نفس التغصنات بدلاً من قطاعات شجيرية مختلفة ، بحيث يتم تعزيز فعالية نقاط الاشتباك العصبي في إثارة الإثارة التغصنية محليًا. علاوة على ذلك ، في مجموعة الحيوانات المدربة ، تكون منطقة PSD من العمود الفقري المتاخمة لنباتات المشابك المتعددة أصغر بكثير ، مما يوحي بإضعاف منسق للمدخلات المجاورة (Lee et al. ، 2013a). لذلك ، عند التعلم الحركي ، يمكن للتغيير التعويضي المحلي في نقاط الاشتباك العصبي المجاورة أن يوازن بشكل فعال النشاط التغصني المحلي عن طريق إعادة توزيع وزن المدخلات المختارة للمساعدة في الحفاظ على الإثارة مع السماح بتعزيز التشابك المحلي. التحقق الوظيفي لمثل هذا التنسيق المحلي المستنتج هيكليًا لتقوية التشابك وإضعافه ينتظر المزيد من الدراسات. تم الإبلاغ أيضًا عن تنسيق مماثل للتغييرات المتوازنة في حجم وعدد المشابك من أجل LTP في تشعبات الحصين CA1 (Bourne and Harris ، 2011).

يذكرنا التغيير التعويضي المحلي في القوة التشابكية المرتبطة بـ LTP بالتغيير المتغاير المشبكي LTD الذي تم الإبلاغ عنه في الحصين ، وهو انخفاض في القوة التشابكية عند المدخلات غير النشطة التي تصاحب LTP عند المدخلات المحفزة (Lynch et al. ، 1977 Schuman and Madison ، 1994 Scanziani وآخرون ، 1996). ضمنيًا مع حدوث تغييرات غير متجانسة في المدخلات غير النشطة هي فكرة أن LTP ليست بالضرورة مدخلات محددة. إذا كان من الممكن تفسير heterosynaptic LTD على أنه تغيير متماثل وتعويضي استجابة لـ LTP للمدخلات المحفزة ، وإن كان يتم التعبير عنها بحركية مماثلة مثل LTP ، فإن التمييز بين أشكال Hebbian والأشكال المتجانسة من اللدونة المشبكية يصبح غير واضح. سيساعد تحديد الآليات الجزيئية المعنية لكل نوع من تغيير قوة التشابك في التمييز بين أشكال معينة من اللدونة المشبكية.

اللدونة المتشابكة المتشابكة المحلية الخاصة بالمدخلات

تم وصف طريقة فريدة أخرى للتعبير عن اللدونة المتشابكة المحلية المتجانسة في الدائرة الحُصَينية. حددت دراسة حديثة في ثقافة الحصين المنفصلة تحولًا تنمويًا مفاجئًا في اللدونة المتشابكة المتجانسة من النموذج العالمي إلى الشكل المعبر عنه محليًا (Lee et al. ، 2013b). على وجه التحديد ، في الثقافات الشابة نسبيًا من النوع المستخدم في العديد من دراسات اللدونة المتشابكة المتجانسة حتى الآن (∼11 يومًا في المختبر) ، يؤدي التعديل المزمن لنشاط الشبكة إلى تغييرات عالمية ثنائية الاتجاه في نقاط القوة المتشابكة في جميع أنواع الخلايا العصبية المثيرة الموجودة. ومع ذلك ، في الثقافات الناضجة التي تم الاحتفاظ بها في المختبر لمدة 3 أسابيع على الأقل ، يبدو أن التعبير عن اللدونة المتشابكة المتجانسة يقتصر على الخلايا العصبية CA3 الحصين ، وعلاوة على ذلك ، فقط على المشابك القريبة من أجسام الخلايا العصبية CA3. تعرض هذه المشابك ميزات مشابك ألياف طحلبية عملاقة تحتوي على مواقع إطلاق متعددة تتشكل بين الخلايا الحبيبية المسننة والخلايا العصبية CA3 في الحُصين ، والتي تعتبر فعالة بشكل خاص في تحفيز إثارة الخلايا العصبية CA3 والخلايا العصبية الناتجة (Lawrence and McBain ، 2003). لذلك ، يمكن أن تكون اللدونة المتجانسة في هذه المشابك الليفية العملاقة عالية الفعالية CA3 كافية لتوفير التعديلات التعويضية اللازمة لتغييرات قوة التشابك Hebbian في نقاط الاشتباك العصبي الصغيرة الأخرى في الدائرة الحُصَينية.

يمكن أن يكون قصر التعبير عن اللدونة المتشابكة المتجانسة على الاتصال الأكثر فاعلية في قيادة الدائرة وسيلة فعالة لتبسيط الآليات الجزيئية للتنظيم التماثل الساكن ، حيث يحتاج نوع واحد فقط من المشابك لتسخير الاستجابة الخلوية للتغيرات في نشاط الشبكة. ومع ذلك ، فإن مشابك الألياف الطحلبية قادرة أيضًا على التعبير عن LTP (Bortolotto et al. ، 2005) ، ولا يزال يتعين فحص كيفية تمييز إشارات اللدونة المتجانسة التكيفية عن تلك المطلوبة لـ LTP. علاوة على ذلك ، فإن التلاعب المزمن بالنشاط لدوائر الحصين الناضجة في المستحضرات التجريبية المختلفة ، مثل في الجسم الحي (Echegoyen et al. ، 2007) وثقافات الشرائح (Mitra et al. ، 2012) ، قد أبلغت عن تغيرات في نقاط القوة المشبكية للوصلات الأخرى غير تلك. من الألياف المطحلب إلى المشابك CA3. يستدعي التقييد الواضح للتعبير عن اللدونة المتجانسة إلى ألياف مطحلب من الخلايا العصبية CA3 في الخلايا العصبية المستزرعة إلقاء نظرة فاحصة على الاستعدادات التي تحافظ بشكل أفضل على التوصيل المتشابك الأصلي.

تأثير اللدونة المتشابكة المتجانسة على LTP اللاحق

تناول عمل حديث في الحُصين التفاعل بين اللدونة المتشابكة المتجانسة و LTP عبر مجالات زمنية مختلفة (Arendt et al. ، 2013). في نقاط الاشتباك العصبي المثيرة بين الخلايا العصبية CA3 و CA1 ، يؤدي التثبيط المزمن لنشاط الشبكة باستخدام السموم الرباعية (TTX مانع قنوات الصوديوم ومن ثم إمكانات الفعل) إلى زيادة القوة بعد المشبكي عن طريق تجنيد مستقبلات الغلوتامات من نوع AMPA (AMPARs) التي تتوسط غالبية الجلوتامات القاعدي انتقال متشابك. قد يتوقع المرء أن مثل هذه الزيادة في القوة المشبكية يمكن أن تسد LTP اللاحق. من المدهش ، مع ذلك ، أن المؤلفين وجدوا أن LTP تتعزز إذا تم استنباط اللدونة المتشابكة المتجانسة أولاً. يرجع السبب الأكبر في LTP على الأقل جزئيًا إلى زيادة معالجة TTX في عدد نقاط الاشتباك العصبي الخالية من AMPARs ولكنها تحتوي على مستقبلات الغلوتامات من النوع NMDA (NMDARs). لا تستجيب مشابك NMDAR فقط للإفراز القاعدي للجلوتامات وهي صامتة في ظل الظروف القاعدية يؤدي تحريض LTP إلى عدم استقرار هذه المشابك عن طريق إدخال AMPARs. لذلك ، فإن الزيادة المتوازنة في عدد المشابك الصامتة تعمل على زيادة الحجم الإجمالي لل LTP المستحث لاحقًا. ما إذا كان إدخال AMPAR أثناء LTP منحازًا نحو المشابك الصامتة أو تلك التي تحتوي على محتوى أقل من AMPAR ، وإذا كان الأمر كذلك ، فليس من الواضح كيف.

يُعتقد أن التحجيم التشابكي الناجم عن TTX لـ AMPARs عالمي في التأثير على جميع المشابك بشكل متناسب. في المقابل ، من غير المعروف ما إذا كان تكوين المشابك الصامتة NMDAR فقط عالميًا أيضًا في توزيعها عبر الشجرة التغصنية بأكملها. لتمكين LTP الذي يعد إدخالًا محددًا ولكنه لا يهدأ من المشابك NMDAR فقط ، سيكون من المهم تحديد كيفية تكوين نقاط الاشتباك العصبي الصامت في المقام الأول حتى تتمكن المدخلات النشطة من الوصول إليها عند الخضوع لـ LTP. بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أن هذه الدراسة قد درست نتيجة اللدونة المتجانسة على LTP الذي تم تشغيله لاحقًا ، فلا يزال يتعين تحديد كيف يمكن أن يتنافس شكلا اللدونة مع بعضهما البعض في نقاط الاشتباك العصبي الفردية إذا تم تشغيلهما عن كثب في الوقت المناسب. علاوة على ذلك ، بالنظر إلى أن ثقافات الشرائح المستخدمة من قبل Arendt et al. (2013) هم من الشباب إلى حد ما (5-7 أيام في المختبر) ، سيكون من المهم اختبار ما إذا كان الميل للحث على المشابك العصبية الصامتة عن طريق إسكات النشاط المزمن هو ميزة تنموية وما إذا كانت القواعد مختلفة لدارات الحصين الناضجة.

حتى الآن ، ناقشنا التفاعل المحتمل بين اللدونة الهبرية واللدونة المتجانسة من وجهة نظر خلوية. بعض السمات المميزة التي كان يُعتقد أنها فريدة من نوعها في هيبيان أو اللدونة المتشابكة المتجانسة ليست بالضرورة كذلك.لذلك ، قد لا يكون التمييز بين هاتين الفئتين من اللدونة المشبكية واضحًا كما تم قبوله سابقًا. يمكن أن تعطينا معرفة أفضل بالآليات الجزيئية أدوات أكثر دقة للتمييز بين العمليتين وبالتالي في فهم تفاعلهما بشكل أفضل. نسلط الضوء الآن على بعض التطورات الحديثة في تحديد اللاعبين والآليات الجزيئية المشاركة في هذه الأشكال الدائمة من اللدونة المشبكية.

لاعبون جزيئيون ذوو تغييرات طويلة الأمد في قوة ما قبل المشبكي

أحد النماذج الأكثر شيوعًا المستخدمة لاستنباط اللدونة المتشابكة المتجانسة هو العلاج الدوائي المزمن للثقافات العصبية لعرقلة النشاط المشبكي (توريجيانو ، 2008). يتضمن التكيف مع الخمول تعزيزًا تعويضيًا لقوة ما قبل المشبكي ، كما هو مقترح من خلال زيادة معدل اندماج الحويصلة المشبكية التلقائية ، وإعادة تدوير الحويصلات ، و صص (Bacci et al. ، 2001 Murthy et al. ، 2001 Thiagarajan et al. ، 2005). كيف يمكن أن تحدث التغييرات في قوة ما قبل المشبكي؟ دراسة حديثة أجراها Zhao et al. (2011) يدعم أهمية تدفق Ca 2+ قبل المشبكي في التكيف التماثل الساكن مع الخمول. باستخدام ، في ثقافات الحصين المنفصلة ، نهج بصري جديد يجمع بين مراسل Ca 2+ المترجم إلى الحويصلات المشبكية (SyGCaMP2) ومراسل حساس لدرجة الحموضة لانصهار الحويصلة (SypHy) ، وجد المؤلفون أن كتلة النشاط تسبب زيادة تعويضية في جهد الفعل - أثار دخول Ca 2+ إلى الطرف قبل المشبكي و صص (تشاو وآخرون ، 2011). يمكن أن تتوسط الزيادة في تدفق الكالسيوم 2+ جزئيًا على الأقل عن طريق زيادة عدد قنوات P / Q من النوع Ca 2+ ذات الجهد الكهربائي (Lazarevic et al. ، 2011). يشير الدليل المتصاعد إلى الدور المركزي لبروتينات RIM الموجودة في المنطقة النشطة في عزل قنوات Ca 2+ في مواقع الإطلاق عبر تفاعل مجال PDZ (Kaeser et al. ، 2012). وفقًا لذلك ، في المشبك العملاق للنظام السمعي المسمى Calyx of Held ، فإن الإزالة المشروطة لجميع الأشكال الإسوية RIM1 / 2 تقلل من كثافة قناة Ca 2+ قبل المشبكي (Han et al. ، 2011). وبالمثل ، فإن التعبير عن طفرات RIM في ذبابة الفاكهة يؤثر الوصل العصبي العضلي (NMJ) على الإطلاق المعتمد على Ca 2+ عن طريق تغيير تراكم قنوات Ca 2+ في مواقع الإطلاق (Graf et al. ، 2012). مجتمعة ، يمكن أن تكون التغييرات في تدفق Ca 2+ قبل المشبكي عن طريق تعديل نشاط RIM هدفًا رئيسيًا لتعديل التماثل الساكن لقوة ما قبل المشبكي.

هل التغييرات في آلية إطلاق الناقل العصبي تساهم أيضًا في اللدونة المتجانسة قبل المشبكية؟ مرة أخرى ، يبدو أن RIM وبروتيناته المتفاعلة ، Rab GTPases ، الضرورية للإفراز الأساسي والمعتمد على النشاط (Schoch et al. ، 2002) ، يحملان مفتاحًا لهذه المشكلة. في ال ذبابة الفاكهة تم اقتراح NMJ و Rab3-GTPase المنشط للبروتين (GAP) و Rab3 لتسهيل التنظيم المتماثل للقوة قبل المشبكية في مرحلة متأخرة من إفراز الحويصلة المشبكية عن طريق تخفيف السيطرة المثبطة على التغيرات الاستتبابية (Müller et al. ، 2011). بالإضافة إلى ذلك ، في دراسة أحدث في NMJ الذبابة ، تبين أن التحسين المتماثل لإطلاق الناقل العصبي يتطلب زيادة تعتمد على RIM في الحويصلات المشبكية القابلة للإطلاق بسهولة ولكن ليس التحكم المعتمد على RIM لتدفق Ca 2+ ، وهو أمر مطلوب بخلاف ذلك من أجل القاعدية. انتقال متشابك (Müller et al. ، 2012). لا يزال يتعين تحديد العلاقة الدقيقة بين إشارات Rab3 و RIM في التحكم التماثل الساكن للإفراج قبل المشبكي. إجمالاً ، على الرغم من بعض الاختلافات في الآليات التفصيلية بين المشابك النموذجية ، من المحتمل أن يتضمن التكيف قبل المشبكي مع الخمول ظاهرتين: تعزيز تدفق Ca 2+ ، ربما بوساطة زيادة في عدد قنوات Ca 2+ ذات الجهد قبل المشبكي ، والتعديل المعتمد على Rab3 و RIM لإطلاق الناقل العصبي (الشكل 2).

لا يقتصر دور Rab3 و RIM في تنظيم قوة ما قبل المشبكي على اللدونة المتشابكة المتجانسة فحسب ، بل يمتد أيضًا إلى مرونة Hebbian. RIM1α واثنان من الأشكال الإسوية Rab3 ، Rab3A و Rab3B ، ضروريان للأشكال المعبر عنها مسبقًا من LTP و LTD في كل من المشابك المثيرة والمثبطة (Castillo et al. ، 1997 ، 2002 Huang et al. ، 2005 Fourcaudot et al. ، 2008 Tsetsenis et al. . ، 2011). علاوة على ذلك ، يتم إبراز الأهمية الفسيولوجية لهذه البروتينات من خلال مشاركتها في التعلم والذاكرة (Powell et al. ، 2004 Tsetsenis et al. ، 2011). وهكذا ، يبدو أن اللدونة Hebbian واللدونة المتجانسة تشتركان في المسارات الجزيئية لتحريضها و / أو تعبيرها قبل المشبكي ، حيث تستفيد كلتا العمليتين من آلية موجودة لتنفيذ التغييرات في قوة ما قبل المشبكي.

يثير تقارب آلية ما قبل المشبكي للشكلين المتعارضين من اللدونة المشبكية تساؤلات حول ما إذا كان مثل هذا التشارك للآليات يمكن أن يعمل على تقييد حدوث كليهما في وقت واحد. بعبارة أخرى ، فإن المحطات ما قبل المشبكية ، على الأقل تلك التي تحتوي على مناطق نشطة واحدة ، قد تعبر فقط عن تغيير هيبيان أو تغيير متماثل. بعيدًا عن مواقع الإصدار الفردي ، يمكن للمناطق النشطة المجاورة أو النتوءات التي تتصل بأطراف ما بعد المشبكية المختلفة أن تتعاون أو تتنافس في تعديل احتمالية إطلاقها استجابةً للإشارات Hebbian أو التماثل الساكن.

اللاعبون الجزيئيون ذوو التغيرات طويلة الأمد في قوة ما بعد المشبكي

إحدى الآليات المستهدفة الرئيسية لتنظيم قوة ما بعد المشبكي هي تهريب AMPARs داخل وخارج المشابك (الشكل 3). يمكن تغيير فعالية ما بعد المشبكي بسرعة عن طريق الانتشار الجانبي للمستقبلات على طول غشاء البلازما (Ehlers et al. ، 2007 Heine et al. ، 2008 Patterson et al. ، 2010) وحركة المرور الخارجية الداخلية للمستقبلات بين التجمعات داخل الخلايا وسطح الخلية (Park et al.، 2004، 2006 Yang et al.، 2008 Patterson et al.، 2010). يحدث إفراز الخلايا المُحسَّن للمستقبلات أثناء تقوية المشابك ، في حين يتم الكشف عن زيادة معدل الالتقام الخلوي أثناء الاكتئاب المتشابك. تحتوي AMPARs المدمجة في نقاط الاشتباك العصبي أثناء LTP على الوحدة الفرعية GluA1 ، وقد تم الإبلاغ عن وجود مسارين متشابكين للتسليم متتابعين: أثناء LTP المستمر ، تم دمج معظم AMPARs المحتوية على GluA1 في PSD عن طريق الانتشار الجانبي من مواقع خارج المشبكية ، ولكن بعد التقوية ، يحدث إفراز AMPARs من البرك داخل الخلايا (Makino and Malinow ، 2009). وبالتالي ، فإن AMPARs عالية الحركة خارج المشبكية (Borgdorff and Choquet، 2002 Tardin et al.، 2003) يمكن أن تعمل كمصدر متاح بسهولة للتوظيف المتشابك لـ AMPAR أثناء LTP ، وقد يكون تجديد هذه المجمعات أمرًا بالغ الأهمية لصيانة LTP.

Stargazin والتراكم المشبكي لـ AMPARs.

يتم تنسيق تنقل سطح AMPAR واستهداف المشابك عن طريق تفاعلات البروتين. على سبيل المثال ، يلعب Stargazin ، وهو عضو في عائلة البروتين التنظيمي AMPAR عبر الغشاء (TARP) ، دورًا محوريًا في هذه العملية. يتفاعل Stargazin مباشرة مع كل من AMPARs وبروتين السقالة PSD-95 عبر مجال ربط PDZ (Chen et al. ، 2000 Schnell et al. ، 2002). باستخدام تتبع الجسيم الفردي في الخلايا العصبية الحُصينية ، باتس وآخرون. (2007) أن التنقل السطحي AMPAR وتثبيته المشبكية يتم تعديلهما بواسطة تفاعل Stargazin-PSD-95. على وجه التحديد ، يساعد هذا التفاعل على شل حركة AMPARs في نقاط الاشتباك العصبي وبالتالي تسهيل تراكمها المشبكي. هل يشارك Stargazin في توظيف AMPAR المعتمد على النشاط في المشابك؟ لقد ثبت أن التحفيز عالي التردد يعزز الفسفرة المعتمدة على بروتين كيناز II (CaMKII) المعتمد على Ca 2+ / بروتين كيناز (CaMKII) وتفاعله مع PSD-95 ، والذي بدوره يفضل تراكم AMPAR المتشابك (Opazo et al. ، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، تعد فسفرة Stargazin عبر CaMKII و PKC أمرًا بالغ الأهمية للتعبير عن LTP ، في حين أن نزع الفسفرة بواسطة PP1 يلعب دورًا في LTD (Tomita et al. ، 2005). تُبرز هذه البيانات معًا وظيفة مركزية لـ Stargazin في التنظيم ثنائي الاتجاه لقوة ما بعد المشبكي في الحصين (Tomita et al. ، 2005).

تمت مناقشة الموقع المحدد بعد المشبكي حيث يتم إدخال AMPARs لأول مرة على سطح الخلية للتوسط في الزيادة المعتمدة على النشاط في قوة ما بعد المشبكي. في الثقافات والشرائح العضوية في الحصين ، أظهر استخدام GluA1 الموسوم بمسبار حساس لدرجة الحموضة ، SEP-GluA1 ، كمراسل بصري لإفراز AMPAR المعتمد على النشاط ، أن هذه الوحدة الفرعية للمستقبل تتراكم في نقاط الاشتباك العصبي التي تمر LTP عبر الانتشار الجانبي (Yang وآخرون ، 2008 Makino and Malinow ، 2009). في المقابل ، تُظهر دراسات أخرى أن SEP-GluA1 يتم طرده مباشرة داخل الأشواك المتغصنة عند التحفيز المشبكي (Kennedy et al. ، 2010 Patterson et al. ، 2010). قد يكون التفسير المحتمل لهذا التناقض هو الاختلافات التجريبية في طريقة التصوير و / أو الثقافات وظروف التحفيز.

SNAREs بعد المشبكي و AMPAR exocytosis.

ما هي الجزيئات المشاركة في خروج الخلايا بعد المشبكي لـ AMPARs؟ تعد بروتينات SNARE ضرورية لأشكال متنوعة من أحداث اندماج الغشاء في الخلايا حقيقية النواة ، وقد تم فحص دورها في اندماج الحويصلة المشبكية (Südhof and Rizo ، 2011). في الآونة الأخيرة فقط أصبحت مساهمة بروتينات SNARE في أحداث الاندماج بعد المشبكي واضحة. توجد SNAREs Syntaxin-3 (Stx-3) و Syntaxin-4 (Stx-4) و SNAP-23 و SNAP-25 و SNAP-47 و Synaptobrevin-2 (VAMP2) في التشعبات و / أو المخصب في العمود الفقري ( Holt et al. ، 2006 Kennedy et al. ، 2010 Suh et al. ، 2010 Jurado et al. ، 2013). باستخدام مراسل بصري لتصور خروج الخلايا في مزارع قرن آمون ، كينيدي وآخرون. أظهر (2010) أن النشاط التشابكي يؤدي إلى التسليم السطحي لـ AMPARs في النطاقات الدقيقة المنفصلة Stx-4 المخصبة الواقعة مباشرة بجوار PSD (Kennedy et al. ، 2010). ومن المثير للاهتمام ، أن تعطيل نشاط Stx-4 الداخلي عن طريق shRNA أو الببتيد السالب السالب يمنع إفراز AMPAR المعتمد على النشاط في العمود الفقري وكتل LTP ، مما يشير إلى أن Stx-4 هو مكون مركزي في آلية SNARE بعد المشبكي التي تتوسط في الزيادة المعتمدة على النشاط في ما بعد المشبكي الخضوع ل. ومع ذلك ، تم تحدي هذه الفكرة مؤخرًا من خلال دراسة أنيقة حللت بشكل منهجي دور Stx-1 و -3 و -4 و SNAP23 و 25 و 47 في طرد AMPARs خلال LTP (Jurado et al. ، 2013 ). باستخدام shRNAs محددة للتخلص من التعبير عن كل من هذه البروتينات في مزارع الحصين المنفصلة والشرائح الحادة ، أظهر المؤلفون أن ضربة قاضية Stx-3 ، ولكن ليس Stx-1 أو Stx-4 ، تمنع LTP ، وكذلك ضربة قاضية SNAP25 و SNAP47 ولكن ليس SNAP23 ضربة قاضية ، يضعف LTP. بينما أثناء LTP و Stx-3 و SNAP-47 تبدو حاسمة بالنسبة لتسليم GluA1 إلى سطح ما بعد المشبكي ، فإن SNAP-25 مطلوب لتنظيم مستويات NMDAR السطحية (الشكل 3). لا تزال الاختلافات في دور Stx-4 المحددة في هاتين الدراستين بحاجة إلى حل.

يتم أيضًا التعبير عن بروتين SNARE الحويصلي Synaptobrevin-2 بعد المشبكي وهو ضروري لتنظيم وفرة AMPARs المتشابكة أثناء LTP (Lledo et al. ، 1998 Jurado et al. ، 2013). Complexin ، وهو بروتين يتفاعل مع مجمعات SNARE وينظم إفراز الحويصلة المشبكية المعتمدة على Ca 2+ في الطرف قبل المشبكي ، مطلوب أيضًا للتسليم المنظم لـ AMPARs أثناء التقوية المشبكية (Huang et al. ، 2000 Ahmad et al. ، 2012) . على وجه الخصوص ، هناك حاجة إلى تسلسل ربط مركب Stx-3 لـ LTP ، مما يبرز دور تفاعل Stx-3-complexin في التحكم في تهريب AMPAR (Jurado et al. ، 2013). ومن المثير للاهتمام ، في حين أن المركب قبل المشبكي يعمل كعامل مساعد لـ synaptotagmin-1 (Syt-1) ، فإن المركب بعد المشبكي لا يتطلب Syt-1 لتسليم AMPAR أثناء LTP (Ahmad et al. ، 2012). وبالتالي ، يمكن للأشكال الإسوية الأخرى الموجودة بعد المشبكي أن تشارك في مسار الإشارة هذا ، وهو احتمال لا يزال يتعين استكشافه. إجمالاً ، يتم التوسط في الآلية الكامنة وراء إفراز خلايا AMPAR بواسطة أعضاء مجمع SNARE الذين يختلفون عن أولئك المسؤولين عن إفراز الحويصلة المشبكية ، ومن المحتمل أن يساهم الاختلاف في خصائصهم المتميزة ، بما في ذلك التوقيت المختلف جوهريًا لهذين الحدثين الخارجيين. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح كيفية تعاون SNAREs بعد المشبكي والمتفاعلات الخاصة بهم لضبط قوة ما بعد المشبكي.

تعديل ما بعد الترجمة لبروتينات PSD وتنظيم قوة ما بعد المشبكي.

يحتوي PSD على عدد كبير من بروتينات السقالات بما في ذلك PSD-95 و AKAP79 / 150 و GKAP و Shank. تتحول هذه البروتينات باستمرار عن طريق الدخول والخروج من PSD تحت الظروف القاعدية واستجابة للنشاط المشبكي من خلال آليات بما في ذلك فسفرة البروتين ، وتكوين النخلة ، وانتشار البروتين ، وتدهور البروتين بوساطة البروتينات (Inoue and Okabe ، 2003 Sheng and Kim ، 2011). أدت التغييرات في تكوين PSD في النهاية إلى تحديد قوة ما بعد المشبكي من خلال التحكم في تثبيت AMPAR في PSD. ننتقل الآن لمناقشة بعض التطورات الحديثة التي تسلط الضوء على الدور الناشئ لتعديلات ما بعد الترجمة لبروتينات PSD في تعديل القوة المشبكية واللدونة.

AKAP79 / 150 هو بروتين سقالة يتفاعل مع كل من AMPAR و NMDAR عبر سقالات guanylate kinase (MAGUK) المرتبطة بالغشاء SAP97 و PSD-95 AKAP79 / 150 تستهدف PKA و PKC و calcineurin لتنظيم فسفرة AMPAR وحركة المرور (Colledge et al.، 2000 Tavalin et al.، 2002 Lu et al.، 2007 Tavalin، 2008 Bhattacharyya et al.، 2009 Jurado et al.، 2010 Sanderson and Dell'Acqua، 2011). في الآونة الأخيرة ، تبين في الخلايا العصبية الحُصَينية أن النشاط العصبي يتحكم في AKAP79 / 150 النخاعي ، والذي ينظم استهدافه للعمود الفقري الشجيري (وتضخم العمود الفقري المرتبط بـ LTP). ومن المثير للاهتمام ، أن منع AKAP79 / 150 بالميتويلين يؤثر على إعادة التدوير داخل الجسم ، ويقلل من توصيل سطح GluA1 ، ويضعف التقوية المشبكية (Keith et al. ، 2012). مجتمعة ، من المرجح أن تلعب تفاعلات السقالة لـ AKAP79 / 150 (مثل الرابط إلى PSD-95) واستهداف العمود الفقري الشجيري الذي يتم التحكم فيه عن طريق نخيل AKAP دورًا في التعديل ثنائي الاتجاه المعتمد على النشاط لـ AMPARs ما بعد المشبكي ( كيث وآخرون ، 2012). سيكون من المفيد تحديد الآليات الأساسية التي تنطوي عليها هذه العملية.

تتفاعل عائلة بروتينات السقالات GKAP مع مجال غوانيلات كيناز في PSD-95 وبروتينات السقالات الأخرى بما في ذلك Shank لتشكيل شبكة من البروتينات المتفاعلة في PSD. يتم تنظيم وفرة بروتينات GKAP و Shank من خلال النشاط المشبكي: ارتفاع النشاط المزمن يعزز انتشار البروتينات وتدهور البروتينات بوساطة GKAP و Shank (Ehlers ، 2003 Hung et al. ، 2010 Shin et al. ، 2012) ، بينما يؤدي عدم النشاط إلى تحفيز التراكم المشبكي لـ GKAP في الخلايا العصبية الحُصَينية (شين وآخرون ، 2012). تعتمد التغييرات ثنائية الاتجاه في مستويات GKAP المشبكية على تفاعل الأشكال الإسوية CaMKII: يتحكم CaMKIIα في تدهور GKAP أثناء الإثارة المشبكية ، بينما يعزز الشكل الإسوي CaMKIIβ تراكم GKAP أثناء الخمول المشبكي (الشكل 2). في المقابل ، يعد دوران GKAP أمرًا بالغ الأهمية للتنظيم المعتمد على النشاط للمستويات المشبكية لـ PSD-95 و Shank ، وكذلك للقياس التشابكي المتماثل ثنائي الاتجاه لـ AMPARs (Shin et al. ، 2012). وبالتالي ، يلعب GKAP دورًا مهمًا في تنظيم إعادة تشكيل PSD المعتمدة على النشاط واللدونة المتجانسة.

تقارب آليات Hebbian والآليات الاستتبابية في التحكم في قوة ما بعد المشبكي.

تتداخل الآليات الجزيئية التي تتوسط التغييرات في قوة ما بعد المشبكي أثناء اللدونة Hebbian واللدونة التماثلية لبعض الجزيئات ، بينما تظل متميزة بالنسبة للبعض الآخر. على سبيل المثال ، يبدو أن LTP تتضمن دمجًا متشابكًا لـ AMPARs المحتوية على GluA1 (شي وآخرون ، 2001 Makino and Malinow ، 2009 ولكن انظر Granger et al. ، 2013). وبالمثل ، فإن الزيادة المتجانسة المعتمدة على الخمول في قوة ما بعد المشبكي تتضمن AMPARs المحتوية على GluA1 (Pozo and Goda ، 2010 Man ، 2011) ، على الرغم من أنها تتطلب في بعض الحالات دمج AMPARs المحتوية على GluA2 في المشابك (Gainey et al. ، 2009 Anggono et al.، 2011). والجدير بالذكر أن PSD-95 الذي ينظم حركة مرور AMPAR مطلوب بشكل تفاضلي من أجل LTP والقياس التشابكي. إن هدم PSD-95 يمنع التوسيع التعويضي لقوة ما بعد المشبكي بينما لا يكون له أي تأثير على الحث والتعبير المبكر لـ LTP (Ehrlich et al.، 2007 Sun and Turrigiano، 2011). وبالمثل ، يُظهر TNF و β3 إنتجرين أيضًا تورطًا تفاضليًا في تنظيم AMPARs المتشابك لشكلي اللدونة: وهما مطلوبان للقياس التشابكي المتماثل ولكن يمكن الاستغناء عنه في LTP و LTD (Stellwagen and Malenka، 2006 Cingolani et al.، 2008 McGeachie et al. ، 2012). بالنظر إلى أنه قد تكون هناك أشكال متعددة من التعديل التماثل الساكن لقوة ما بعد المشبكي ، وهذا إلى جانب أشكال مميزة من اللدونة Hebbian ، فإن الذخيرة الجزيئية لتعديل المستقبل المتضمن في اللدونة بعد المشبكية قد تكون معقدة للغاية.

تنظيم رجعي لقوة ما قبل المشبكي

يتم تنسيق نقاط القوة قبل وبعد المشبكي بطريقة تعتمد على النشاط (Tokuoka and Goda ، 2008) تشير إلى أن التغييرات على جانبي المشبك تنتقل عبر المشبك. يتم دعم هذه الفكرة بشكل أكبر من خلال كفاية حصار مستقبلات ما بعد المشبك المزمن في تعديل وظيفة ما قبل المشبك (Burrone et al. ، 2002 Thiagarajan et al. ، 2005). كيف يمكن لخلية ما بعد المشبكية أن تعدل وظيفة ما قبل المشبكي؟ يمكن أن تطلق التشعبات مجموعة متنوعة من الرسل التي تعمل على أطراف ما قبل المشبكية للتأثير على إطلاق الناقل العصبي (Tyler et al. ، 2002 Jakawich et al. ، 2010 Lindskog et al. ، 2010 Ohno-Shosaku et al. ، 2012). من حيث المبدأ ، يمكن للرسائل القابلة للانتشار أو الإفراز أن تغطي مساحة واسعة على نطاقات زمنية طويلة لتنسيق التغييرات في وظيفة ما قبل المشبكي عبر العديد من مواقع الإطلاق ، على الرغم من أن بعضها ، مثل أكسيد النيتريك ، قصير العمر. على النقيض من ذلك ، يمكن لبروتينات التصاق المشبك ، عن طريق سد طرفي ما قبل المشبكي وما بعد المشبكي مباشرة ، التوسط في تعديل مستهدف لوظيفة ما قبل المشبكي الناتجة عن نشاط ما بعد المشبكي في مشبك معين. قد تكون هذه القدرة على التنظيم الخاص بالمشابك حاسمة لتنسيق وظيفة ما قبل وما بعد المشبكي للمشابك الناضجة عبر اتصالات مختلفة مع إخراج أو مدخلات مشتركة. هنا ، نسلط الضوء على الإشارات عبر المشبكي بوساطة عائلتين من جزيئات الالتصاق عبر الغشاء التي تنظم قوة ما قبل المشبك: أزواج نيوروليجين ونوركسين وكاديرين (الشكل 4).

Neuroligins (NLGs) هي جزيئات التصاق متشابك تقع بعد المشبكي والتي تم إنشاؤها مؤخرًا كمنظمين مهمين لقوة ما قبل المشبكي. من خلال التفاعل بعد المشبكي مع PSD-95 وقبل المشبكي مع β-neurexin (Nrxn) ، ينظم NLG بشكل رجعي إطلاق الناقل العصبي قبل المشبكي (Futai et al. ، 2007). الأهم من ذلك ، تؤدي الزيادة في النشاط المشبكي إلى انقسام NLG-1 بعد المشبكي ، مما يتسبب في زعزعة استقرار Nrxn1β بسرعة وتقليل صص في الجسم الحي (Peixoto et al. ، 2012 Suzuki et al. ، 2012). وبالتالي ، فإن التعديلات المعتمدة على البروتياز لجزيئات الالتصاق المشبكي توفر مستوى إضافيًا من تنظيم الوظيفة المشبكية. متى وأين وكيف يتم إطلاق أو تنشيط البروتياز ستكون نقطة مهمة يجب حلها في هذا الصدد.

تؤكد دراسة حديثة أجريت في الجسم الحي على أهمية NLG-1 في تنظيم عدد المشابك وفقًا للنشاط بطريقة تعتمد على السياق (Kwon et al. ، 2012). ومن المثير للاهتمام ، أنه في الخلايا العصبية للطبقة القشرية 2/3 ، لا يتم تحديد كثافة المشابك الوظيفية من خلال المستوى المطلق لتعبير NLG1 عبر جميع الخلايا العصبية الهرمية ، ولكن بالاختلافات النسبية في تعبيرها مقارنة بالخلايا العصبية المجاورة. يشير هذا إلى وجود عملية تنافسية في متناول اليد ، ومن المغري التكهن بأن مستويات مختلفة من النشاط يمكن أن تغير ديناميكيًا كمية NLG-1 محليًا أو في الخلايا العصبية الفردية. هذا يساعد بعد ذلك على الزيادة صص من المدخلات قبل المشبكي إلى الخلايا العصبية التي تعبر عن NLG-1 العالي ، والذي بدوره يزيد من إثارة الخلية العصبية وعدد المشابك الخاصة بها. تمشيا مع هذا الدور لـ NLG-1 في تنظيم وظيفة المشبك التي تتضمن عملية ردود فعل إيجابية ، تم اقتراح NLG لتعزيز LTP وتخزين الذاكرة (Kim et al. ، 2008 Blundell et al. ، 2010 Shipman and Nicoll ، 2012). لا يزال يتعين تحديد دور NLG في التنظيم المتماثل للقوة التشابكية.

الكاديرين هي جزيئات التصاق الخلية المتفاعلة بشكل مثلي. إنها ترتبط بشكل غير مباشر بالهيكل الخلوي للأكتين من خلال الارتباط بـ β- و α-catenins وتشارك في تغيرات شكل الخلية ، كما أنها تشارك في مسارات الإشارات التي تتميز جيدًا (Brigidi and Bamji ، 2011). في نقاط الاشتباك العصبي ، يعتبر مركب N-cadherin-β-catenin وسيطًا مهمًا لللدونة الوظيفية والصرفية. على سبيل المثال ، يؤدي تعطيل التصاق N-cadherin إلى منع LTP وتضخم العمود الفقري المرتبط باللدونة (Bozdagi et al. ، 2000 ، 2010). يشارك N-cadherin و β-catenin بعد المشبكي أيضًا في التكيف التماثل الساكن للقوة المشبكية بطريقة مستقلة عن الخلية ، ويساهمان في التنظيم الرجعي لوظيفة ما قبل المشبكي (Okuda et al. ، 2007 Vitureira et al. ، 2012).

حددت دراسة حديثة باستخدام الخلايا العصبية الحُصينية المستزرعة متطلبًا تفاضليًا لـ N-cadherin و β-catenin بعد المشبكي في تنظيم قوة ما قبل المشبكي في العابرة: في حين أن N-cadherin أمر بالغ الأهمية لتنظيم القوة القاعدية قبل المشبكي ، فإن cat-catenin له دور في ضبط وظيفة ما قبل المشبكي عند الحصار المزمن للنشاط. يشير شرط وجود منطقة تكرار أرماديلو المركزية لـ β-catenin في التنظيم المتماثل للفعالية قبل المشبكية إلى مساهمة محتملة لنسخ الجينات في هذا التحكم الرجعي في صص (فيتوريرا وآخرون ، 2012). على عكس β-catenin بعد المشبكي ، فإن التدخل في N-cadherin بعد المشبكي ليس له أي تأثير على التنظيم المتماثل صص، ولكن بدلا من ذلك يؤثر على القاعدية صص مصحوبًا بانخفاض كبير في حركية الالتقام الحويصلي المشبكي (Vitureira et al. ، 2012). من الغريب أن هذا الدور عبر المشبكي لـ N-cadherin بعد المشبكي يبدو مستقلاً عن التفاعل المحب للمثلية مع N-cadherin قبل المشبكي أو الارتباط بـ β-catenin بعد المشبكي ولكنه يتطلب AMPARs المحتوية على GluA2 (الشكل 4). على الرغم من أن N-cadherin و GluA2 يمكنهما التفاعل بشكل مباشر عبر المجالات خارج الخلية (Saglietti et al. ، 2007) ، فإن كيفية تعاونهما لتنظيم قوة ما قبل المشبكية تنتظر توضيحها. تم الإبلاغ أيضًا عن أن N-cadherin بعد المشبكي يلعب دورًا في التنظيم عبر المشبكي المعتمد على NLG-1 لقوة ما قبل المشبكي ، وإن كان ذلك في الخلايا العصبية غير الناضجة في المختبر (ستان وآخرون ، 2010).

إجمالاً ، يبدو أن التنظيم الرجعي لوظيفة ما قبل المشبكي يتضمن التعاون بين أنظمة التصاق متشابك مختلفة ، مما يسمح بزيادة المرونة في الضبط الدقيق للقوة المشبكية المرتبطة أو كما هو مطلوب من خلال التعبير عن أشكال مختلفة من اللدونة المشبكية.

مطابقة نقاط القوة قبل وبعد المشبكي عند التعبير عن اللدونة المشبكية

الآليات الجزيئية للتحكم الرجعي في قوة ما قبل المشبكي تدعم فكرة أن نقاط القوة السابقة والمشبكية تتطابق عند نقاط الاشتباك العصبي الفردية (Lisman et al. ، 2007). في الواقع ، كشفت الدراسات الحديثة في ثقافات الحصين وشرائح القشرة المخية الحديثة للجرذان عن ارتباط صص ووفرة مستقبلات ما بعد المشبكي (Tokuoka and Goda، 2008 Hardingham et al.، 2010 Kay et al.، 2011 Loebel et al.، 2013 انظر أيضًا Fisher-Lavie and Ziv، 2013). ومع ذلك ، في بعض الحالات ، تصبح المطابقة الملموسة بين نقاط القوة السابقة والمشبكية واضحة فقط عند زيادة النشاط (Tokuoka and Goda ، 2008). هذا يشير إلى أن التنظيم الرجعي لـ صص التي تعمل في ظل الظروف القاعدية ، على سبيل المثال عن طريق N-cadherin بعد المشبكي الموصوف أعلاه ، قد لا تكون كافية في حد ذاتها لمطابقة نقاط القوة قبل وبعد المشبكي للمشابك الوليدة. لذلك ، يمكن أن يؤدي النشاط التلقائي إلى تعديل رجعي يعتمد على النشاط بالتنسيق مع العمليات المنخرطة في ظل الظروف القاعدية لتنسيق وظيفة ما قبل المشبكي وما بعد المشبكي.

ومن المثير للاهتمام ، أن موضع التعبير عن اللدونة المشبكية طويلة المدى غالبًا ما يكون متحيزًا نحو جانب واحد من المشبك ، على سبيل المثال ، من المعروف أن Hippocampal CA1 LTP و LTD يشتملان بشكل أساسي على زيادة أو نقصان في محتوى AMPAR المتشابك. ينص هذا على أن الأشكال المتينة من اللدونة المشبكية تخلق عدم تطابق بين وظيفة ما قبل المشبكي وما بعده. رصدت دراسة حديثة في ثقافة الحصين المنفصلة التغير في دوران الحويصلة قبل المشبكي عن طريق الارتباط الحيوي السطحي لمكونات الحويصلة المشبكية ، مع مراقبة السعات الكمية التي تعكس عدد AMPARs (Xu et al. ، 2013). يصاحب تحريض mGluR المعتمد على LTD انخفاض في السعة الكمية عن طريق الالتقام الخلوي الميسر لـ AMPARs ، وبشكل غير متوقع ، يتم تحسين الإطلاق قبل المشبكي بالتوازي. لذلك ، في هذه الحالة ، لا ينتج تحريض LTD ببساطة عدم تطابق ما قبل المشبكي وبعده عن طريق تقليل AMPARs بعد المشبكي ، ولكنه يفعل ذلك أيضًا عن طريق إحداث تغيير في قوة ما قبل المشبكي للقطبية المعاكسة. يشبه هذا التوازن الظاهر للقوة التشابكية بين الجانبين قبل وما بعد المشبكي تقرير سابق باستخدام شرائح قشرية لخنزير غينيا حيث يمكن أن يرتبط LTD الناجم عن الاقتران بانخفاض في السعة الكمية وزيادة متزامنة في صص (سايز وفريدلاندر ، 2009). بالنظر إلى أن هذه الدراسات قد أجريت إما في الاستعدادات المزروعة أو في شرائح الدماغ من الحيوانات الأحداث ، يبقى أن نحدد ما إذا كان الميل للتعبير المتزامن عن تغيرات القوة التشابكية للقطبية المعاكسة هو ميزة فريدة لتطوير الشبكات العصبية. باختصار ، يمكن أن يكشف استخدام القياسات الضوئية لدراسة سلوك المحطات الطرفية المفردة قبل وبعد المشبكي في دائرة كهربائية دقيقة عن قواعد مدهشة من اللدونة المتشابكة مع ميزات مركبة لخصائص هيبيان وخصائص التماثل الساكن التي قد يتم حجبها عن طريق تحليل مجموعة المشبك.

نظرة مستقبلية

اللدونة المشبكية هي مجال ثابت من أبحاث علم الأعصاب. ومع ذلك ، فإنه يتطور بسرعة مع تعمق فهمنا للتنظيم الخلوي والجزيئي للدوائر التشابكية. لقد ركزنا هنا على الأشكال المتينة من اللدونة المشبكية ، على وجه الخصوص ، على LTP وآليات اللدونة التشابكية المتجانسة ، وقد جذبت الأخيرة اهتمامًا كبيرًا في السنوات الأخيرة كشكل من أشكال التعديل المشبكي الذي يعمل بالتنسيق مع اللدونة Hebbian. تعمل التطورات الجديدة على توسيع نطاق أبحاث اللدونة التشابكية في اتجاهين. من ناحية أخرى ، تتيح تقنيات التصوير فائق الدقة دراسة العلاقة بين بنية المشبك والوظيفة على مستوى النطاق النانوي (داني وآخرون ، 2010 إربان وآخرون ، 2011). سيساعد هذا في اكتساب نظرة ثاقبة ، على سبيل المثال ، العلاقة الديناميكية بين قنوات Ca 2+ ومواقع إطلاق الحويصلات المشبكية في المنطقة النشطة (Holderith et al. ، 2012) ، وتنظيم سقالات مستقبلات ما بعد المشبك داخل PSD (MacGillavry et al. ، 2013) ، وكلاهما مهم لتحديد قوة التشابك العصبي. من ناحية أخرى ، فإن الاعتراف المتزايد بعلاقة الخلل الوظيفي التشابكي مع الأمراض العصبية يغذي الدراسات التي تهدف إلى تحديد الأساس المشبكي لاضطرابات الدماغ باستخدام النماذج الحيوانية (Sheng et al.، 2012 Zoghbi and Bear، 2012). ومع ذلك ، لا تزال هناك فجوات عديدة في فهمنا الأساسي للدوائر المشبكية. ضمنيًا في مشكلة كيفية تأثير التغييرات في القوة المشبكية للمشابك الفردية على بعضها البعض ، العلاقة بين المشابك المثيرة والمثبطة التي تشترك في الخلايا العصبية بعد المشبكية (Bannai et al. ، 2009). علاوة على ذلك ، تسمح ترجمة البروتين التغصني وتنظيمه بواسطة الرنا الميكروي بالتحكم المحلي الرائع في القوة المشبكية (Cajigas et al. ، 2010 Siegel et al. ، 2011). هناك أيضًا أدوار ناشئة في اللدونة المشبكية للتواصل بين الخلايا العصبية الدبقية والمصفوفة خارج الخلية التي تتعامل مع التفاعلات بين الخلايا (Dityatev et al.، 2010 Frischknecht and Gundelfinger، 2012). يمكن أن تساعد بيولوجيا الخلية كثيرًا في تقدم أبحاث اللدونة المشبكية.


مقدمة

تمثل الحوسبة المستوحاة من الحيوية اليوم تحديًا كبيرًا على مستويات مختلفة تتراوح من علوم المواد وتصميم الأجهزة والدوائر المبتكرة إلى علوم الكمبيوتر. على وجه الخصوص ، من الجذاب للغاية تحديد المواد التي تمتلك سمات متعددة على نطاقات زمنية مختلفة ، لمحاكاة السمات التي تُرى في الدماغ. في هذا العمل ، نقترح تحليلًا مفصلاً لديناميكيات التبديل المقاومة في خلايا المعدنة الكهروكيميائية لتنفيذ اللدونة التشابكية. نوضح كيف يمكن استخدام ثبات الخيوط المرتبط بتأثير جول أثناء التبديل لتقليد الميزات المتشابكة الرئيسية مثل انتقال اللدونة على المدى القصير إلى المدى الطويل واللدونة المعتمدة على توقيت الارتفاع. علاوة على ذلك ، من وجهة نظر الحوسبة ، نوضح كيف يمكن تسخير التفاعل بين هذه الميزات المتشابكة المختلفة لمعالجة الفيديو في دائرة شكل عصبي قائم على الارتفاع. تقدم محاكاة مستوى النظام لدينا تعلمًا قويًا وتشغيلًا متشابكًا واعدًا ، مما يمهد الطريق لأنظمة حوسبة معقدة مستوحاة من الأحياء تتكون من أجهزة ذاكرة مبتكرة.

تبحث الكثير من الأبحاث الآن في تطوير أنظمة حوسبة مستوحاة بيولوجيًا من شأنها أن تقترب من أداء الدماغ من حيث الحوسبة منخفضة الطاقة والتنوع 1،2. لقد تم الوصول إلى معالم مثيرة للإعجاب في هذا الاتجاه ، ولكن معظم الأنظمة المستوحاة من الدماغ التي أثبتت جدواها تعتمد على حلول CMOS البحتة وتفتقر إلى تنفيذ قابل للتطوير للمشابك ، والوصلات بين الخلايا العصبية 1،3،4. بالإضافة إلى ذلك ، في تطبيقات CMOS ، من المكلف للغاية توفير نقاط الاشتباك العصبي مع ميزات "اللدونة" ، وهي الآلية الرئيسية للتعلم. توفر التقنيات الناشئة القائمة على مواد محددة ، جنبًا إلى جنب مع مفهوم memristor 5،6 ، حلاً للتنفيذ المضغوط للمشابك ، وبالتالي فهي عنصر حاسم لنجاح الإلكترونيات المستوحاة من الأحياء 1،2،7،8. حتى الآن ، تم تطوير هذه الأجهزة في اتجاهين مختلفين. من ناحية ، من الجذاب البحث عن ذاكرة متشابكة بسيطة ولكنها فائقة الكثافة. يمكن لمثل هذا البحث الاستفادة من التطور الصناعي لذاكرة الوصول العشوائي المقاومة 9،10 ولكنها لا توفر طريقة سهلة لتنفيذ اللدونة. من ناحية أخرى ، يهدف نهج "المحاكاة الحيوية" الأكثر تقدمًا إلى توفير ذكريات غنية بالميزات التي تكرر وتنفذ ميزات اللدونة بشكل مباشر 11،12،13،14،15. نجحت بعض المقترحات المتعلقة بأجهزة memristive في تنفيذ ميزات اللدونة التشابكية مثل اللدونة قصيرة المدى (STP) 11،16،17. تم تنفيذ STP من خلال الاستفادة من تقلب جهاز الذاكرة الذي يميل إلى الاسترخاء نحو حالته المستقرة على نطاق زمني قصير (من ميلي ثانية إلى ثانية) بعد التقوية (أي زيادة الموصلية) أو الاكتئاب (أي انخفاض الموصلية). ومع ذلك ، فإن اللدونة المعزولة قصيرة المدى لها قيمة حسابية محدودة ، ويمكن استخدامها فقط للمهام البسيطة 18 ، 19. تتوافق ميزة اللدونة الأكثر تقدمًا التي لوحظت في العديد من الأجهزة 12،13،20 مع الانتقال بين اللدونة قصيرة المدى واللدونة طويلة المدى (LTP). ينتج عن التقوية الضعيفة استرخاء التوصيل على نطاق زمني قصير (ما يعادل STP) بينما يؤدي التقوية الأقوى إلى استرخاء أبطأ (أو حتى غياب الاسترخاء) المرتبط بـ LTP. لوحظ هذا التأثير عندما كان استرخاء الموصلية (أي التقلب) يعتمد على حالة التوصيل التي تصل بعد التقوية. ومع ذلك ، إذا كانت هذه الخاصية تذكرنا بمفهوم توحيد الذاكرة ، فإنها تظل محدودة من حيث التطبيقات العملية. من ناحية أخرى ، تعتبر اللدونة المشبكية الشبيهة بـ Hebbian أساسًا لتطوير وظائف الحوسبة المعقدة. في هذه الحالة ، يحدد ارتباط النشاط قبل وبعد الخلايا العصبية التغيير المشبكي. واحدة من آليات التعلم الأكثر شيوعًا التي تشبه Hebbian هي اللدونة المعتمدة على توقيت سبايك (STDP). وهو يتألف من تعديل للموصلية المشبكية اعتمادًا على توقيت الارتفاع (أي الارتباط الزمني) لكل من الخلايا العصبية السابقة واللاحقة التي يتصل بها المشبك 21. في معظم المقترحات مع أجهزة memristive ، يتم تنفيذ STDP بنبضات برمجة متداخلة متداخلة تنفذ بشكل مصطنع المسافة الزمنية بين النبضات السابقة واللاحقة 2،14،15،22،23. تعرض مواد قليلة فقط الفيزياء الجوهرية حيث تؤدي ديناميكيات التبديل الداخلية إلى خصائص STDP 24،25. في هذا النهج ، يتم ضمان الارتباط الزمني من خلال تأثيرات التأخر الزمني بعد حدث التبديل الذي يشفر المسافة الزمنية بين الأحداث السابقة واللاحقة. نظرًا لأن هذه الأساليب لا تتطلب تصميمًا محددًا ومعقدًا للنبض ، فإنها تقلل بشكل كبير من تعقيد الدائرة الكلية وتقدم استراتيجيات واعدة للتنفيذ الواقعي الحيوي للدائرة العصبية باستخدام الأجهزة النانوية. ومع ذلك ، فإن نموذج STDP يمثل جزءًا صغيرًا فقط من سلوكيات المشابك البيولوجية. تم التحقيق في اقتران STDP مع تأثيرات اللدونة الأخرى في المرجع. 26 وسيحسن القدرة الحسابية للأنظمة العصبية المستوحاة من الحيوية. هذا ما نتناوله في هذه الورقة. نحدد تجريبياً مادة توفر STDP الجوهرية بالإضافة إلى آليات اللدونة الأخرى ، ونبحث عن طريق محاكاة الكمبيوتر في كيفية تسخير ذلك للحوسبة.

من بين اللوحة الكبيرة لتقنيات الذاكرة الناشئة ، نركز على خلايا Metallization الكهروكيميائية (ECM) 27 بناءً على Ag2موصل S أيوني. أظهرت خلايا ECM أحدث العروض لتطبيقات الذاكرة 28 ، ولكن الأكثر إثارة للاهتمام أنها توفر سلوكيات ديناميكية تسمح بتنفيذ الميزات المستوحاة من الحيوية مثل اللدونة قصيرة المدى وطويلة المدى 12. من خلال هذه المقالة ، نقترح تحليلًا مفصلاً لديناميات التبديل في خلايا ECM للتبديل الخيطي ، والجمع بين نمو الشعيرات والاسترخاء مع تأثير الدرجة الثانية مثل تسخين جول أثناء التبديل. نظهر أن هاتين الآليتين الماديتين يمكن أن تؤدي إلى تفاعل بين انتقال الذاكرة قصير المدى إلى طويل المدى وسلوك STDP. لقد اقترحنا نموذجًا مستوحى من الحيوية يمكنه وصف الميزات البلاستيكية المختلفة نوعيًا. من خلال عمليات المحاكاة على مستوى النظام بناءً على النموذج المقترح ، نوضح أخيرًا كيف يمكن استخدام تفاعل بين هذه الميزات المتشابكة المختلفة للتعلم الديناميكي بالحركة ، لتطبيق تعلم إثبات المفهوم.


نقاش

يمكن أن تغير تعديلات ما بعد الترجمة بشكل كبير وظيفة وتفاعلات بروتينات العصارة الخلوية ومن المحتمل أن تساهم في فرز البروتين. هذا له أهمية خاصة للخلايا شديدة الاستقطاب مثل الخلايا العصبية. مثال مفيد هو GAP43 ، الذي يتم تصنيعه على الريبوسومات الحرة في جسم الخلية العصبية ، وهو عرضة للفسفرة والدهون ، ويصبح غنيًا للغاية في أطراف العصبونات الممتدة. للتدقيق في كيفية توسط الفسفرة والدهون في فرز GAP43 ، استخدمنا مجموعة من الأساليب الكيميائية الحيوية والجينية والتصوير. تم تلخيص نتائجنا في الشكل 9 وإثبات وجود تفاعل معقد بين الفسفرة والتطعيم بالميتويلين في استهداف غشاء البلازما وفرز GAP. على وجه الخصوص ، أظهرنا أن 1) الفسفرة في Ser-41 توجه GAP43 بالميتويليتيد إلى غشاء البلازما ، 2) تقلل رابطة غشاء البلازما من انتشار GAP43 في جسم الخلية والعمود العصبي ، و 3) علامات S-palmitoylation GAP43 للفرز العالمي بواسطة تحفيز الالتحام على الحويصلات الخارجية. علاوة على ذلك ، أظهرنا أن ارتباط غشاء البلازما يُظهر مطلبًا مطلقًا لتكوين النخلة وأن الفرز بوساطة النخلة إلى مخروط النمو يزداد عن طريق تفاعل الغشاء بوساطة الفسفرة.

تمثيل تخطيطي يلخص نتائجنا ، ويوضح التفاعل بين الفسفرة (P) و palmitoylation (L) في استهداف غشاء البلازما وفرز GAP. تشير البيانات إلى أن الفسفرة في Ser-41 تعمل كمفتاح لتنظيم الانتشار المحلي عن طريق تحفيز ارتباط غشاء البلازما لـ GAP الدهني ، في حين أن البالميتويليشن يضع علامة على جزء من البروتينات للفرز العالمي عن طريق تحفيز الالتحام على الحويصلات الخارجية.

تشير النتائج السابقة وبياناتنا إلى دور مهم للدهن في فرز GAP. ومع ذلك ، لا يزال الأمر محل نقاش إلى أي مدى يكون GAP43 متورطًا في الخلايا العصبية. أفادت دراسة التحليل الطيفي الكتلي السابقة عن انخفاض مفاجئ في قياس العناصر المتفاعلة في النخلة ووجدت أن & # x0223c35 ٪ فقط من إجمالي GAP43 يتم تحميصه في خلايا PC12 (Liang وآخرون & # x000a0al. ، 2002). يجب أن يؤخذ في الاعتبار ، مع ذلك ، أن التحليل المباشر لتأثير النخلة أمر صعب ، فيما يتعلق بالبقاء الكيميائي لشق الأسيل المرتبط بالثيويستر والفقد المحتمل للتعديل أثناء العزل بسبب وجود ديبالميتويليز. قد تؤدي هذه المشكلات إلى الكشف عن التحيز في الكشف عن GAP غير النمطي مقابل البالميتويلاتيد ويمكن أن تجادل في قياس كيميائي أعلى للميتويلين. في الواقع ، لم تجد دراسة أخرى دليلًا على وجود السيستين الحرة في GAP43 ، مما يشير إلى ارتفاع قياس العناصر الكيميائية (Skene and Virag ، 1989). في نفس الدراسة ، تم إثبات أن GAP43 في مخاريط النمو المعزولة يمكن تمييزها بـ [3H] بالميتات ، معتبرة ديناميكيات النخلة المحلية / ديبالميتولليشن. وبالتالي ، يمكن أن تكون طريقة النخالة GAP43 ، مثل تلك الموجودة في PSD-95 ، ديناميكية ، حيث من المحتمل أن تخضع لدورات الإضافة والإزالة (كانغ وآخرون & # x000a0al، 2004). فيما يتعلق بمتطلبات الدهن لترابط غشاء البلازما ، فقد تم اقتراح أنه بمجرد حدوث الارتباط الأولي ، قد لا تكون هناك حاجة إلى سلاسل بالميتات ويمكن إزالتها (Linder and Deschenes ، 2003) ، مما قد يفسر وجود ارتباط الغشاء على الرغم من انخفاض مستوى البالميتويلي العام المحتمل. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن تجارب التجزئة التي أجريناها ، والتي تُظهر ارتباط GAP43 بعد غسل عالي الأس الهيدروجيني ، المعروف بإزالة البروتينات المرتبطة المحيطي ، تجادل لصالح تفاعل دهني & # x02013 لبروتين بالميتويليت.

كشفت الدراسات المجهرية الإلكترونية السابقة أن غالبية GAP43 مرتبطة بغشاء البلازما وأن & # x0223c25 ٪ فقط من GAP43 مرتبط بالحويصلات (Verkade وآخرون & # x000a0al. ، 1996 ب). يطرح هذا السؤال حول كيفية تصنيف GAP43 إلى العملية البعيدة في ظل ظروف يتم فيها توطين أقلية فقط في حويصلات في حالة مستقرة.لقد أظهرنا أن الظروف التي تمنع نقل الحويصلة أو تلغي إضفاء البالميتول تمنع التدفق البعيد لـ GAP ، مما يشير إلى النقل بوساطة الحويصلة لـ GAP. أكد الفحص المجهري TIRF انتقال جزء من GAP43 مع حويصلات خارجية مفردة ، ربما عبر آلية على الظهر. من المثير للاهتمام ، حتى بناء GAP43 الفسفوبلازمي السائد في الغالب (GAP43S41A) أظهر ارتباطًا بالغشاء وبعض الإثراء مع المحيط ، مما يشير إلى أن الدهون في حد ذاتها تسبب تفاعلًا ضعيفًا لغشاء البلازما ، وهو ما يكفي للتثبيت. كشف نهج المحاكاة لدينا أن جزءًا بسيطًا من 10 ٪ فقط من الجزيئات التي تمر بنقل محوري سريع كان كافياً لمحاكاة البيانات التجريبية لفرز GAP إلى مخروط النمو. وبالتالي ، حتى في مستوى الحالة المستقرة المنخفض جدًا من النخلة أو تفاعل غشاء البلازما الضعيف ، يمكن توقع الفرز الفعال لمخاريط النمو. بشكل ملحوظ ، لم يكن النقل يعتمد على الفسفرة Ser-41 ولكنه زاد عندما كان الفسفرة ممكنًا ، مما يشير إلى أن التبادل بوساطة الفسفرة بين غشاء البلازما & # x02013 المرتبطة وحالة السيتوبلازم يزيد من كفاءة الفرز.

لقد أظهرنا أن الفسفرة في Ser-41 مطلوبة لترابط غشاء البلازما لـ GAP43 بالميتويلاتيد في الخلايا العصبية. ومع ذلك ، فإن كيفية تأثير الفسفرة على ارتباط الغشاء غير واضح. يبدو أن ارتباط GAP43 بغشاء البلازما يتم من خلال مزيج من التفاعلات الكهروستاتيكية والدهون. تضمنت النتائج السابقة وجود ثلاث بقايا أساسية (Arg-6 و Arg-7 و Lys-9) للمشاركة في تفاعل الغشاء (Denny ، 2006) ، وقد يساعد استخدام النخلة في محاذاة هذه البقايا مع الغشاء. يتم فسفرة GAP43 بواسطة PKC في Ser-41 ، وهو موقع PKC الوحيد ويقع في مجال الذكاء (الأحماض الأمينية 30 & # x0201352) ، وهي وحدة أساسية للغاية مع هيكل ثانوي حلزوني & # x003b1 (Coggins and Zwiers ، 1989) . تؤدي الفسفرة في Ser-41 إلى تعطيل بنية مجال الذكاء ، مما يؤدي إلى تغيير توافقي للبروتين (Trenchi وآخرون & # x000a0al، 2009). لقد ثبت أن الفسفرة Ser-41 تؤثر على ارتباط مجال الذكاء بالكالودولين (تشابمان وآخرون & # x000a0al. ، 1991 Coggins and Zwiers ، 1989) ويحث على إطلاق الكالمودولين من GAP43 ، والذي قد يسمح بترابط الغشاء. في المقابل ، قد يؤدي نزع الفسفرة إلى ارتباط كالمودولين والإفراج اللاحق من الغشاء. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن GAP43 يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالفوسفوليبيدات الحمضية ، بما في ذلك الدهون الفوسفاتية (PI) ، عن طريق التفاعل الكهروستاتيكي من خلال مجال الذكاء الخاص به ، والذي قد يوجه تفاعل غشاء البلازما (Houbre وآخرون & # x000a0al. ، 1991 لاوكس وآخرون & # x000a0al، 2000). ومع ذلك ، من المتوقع أن تؤدي الفسفرة في Ser-41 إلى إضعاف تفاعل الغشاء ، وهو عكس ملاحظتنا ويعني أن التفاعل الكهروستاتيكي مع دهون PI ليس مسؤولاً بشكل مباشر عن ارتباط غشاء البلازما الناجم عن الفسفرة بـ GAP. من الممكن أيضًا أن تلعب الفسفرة Ser-41 دورًا في تنظيم ديناميكيات النخلة / نزعالميتويليشن لـ GAP ، ربما عن طريق منع التفاعل مع depalmitoylase المفترض. بدلاً من ذلك ، يمكن أن تعزز الفسفرة تفاعل الغشاء من خلال التسبب في زيادة ارتباط بالميتول. لم نلاحظ اختلافًا في مستوى التكاثر النخاعي لطفرة الفوسفوبوكينج العصاري الخلوي في الغالب (GAP43S41A) و GAP43wt ، والتي قد تجادل ضد سيناريو تنظم فيه الفسفرة تفاعل الغشاء من خلال التغييرات في مستوى النخلة.

وجدنا أن ارتباط غشاء البلازما كان له تأثير كبير على التنقل المحلي لـ GAP ، كما يتضح من تغيير في ثابت الانتشار بعامل أربعة. وبالتالي ، فإن التغييرات في مدى الفسفرة في Ser-41 لديها القدرة على التأثير على التنقل المحلي لـ GAP بطريقة محددة زمانيًا ومكانيًا. من المعروف أن PKC فسفوريلات GAP43 في Ser-41 وأن ​​الفسفرة لهذه البقايا يمكن تحفيزها بواسطة عوامل التغذية الكيميائية وجزيئات التصاق الخلية (Meiri وآخرون & # x000a0al. ، 1991). يمكن بعد ذلك نزع الفسفرة من Ser-41 عن طريق Ca 2+ - الفوسفاتيز المستقل من النوع 1 و 2 A وعن طريق فوسفاتاز الكالسينورين المعتمد على الكالسيوم / كالودولين. وبالتالي يمكن أن توفر الفسفرة / نزع الفسفرة لـ GAP43 في Ser-41 آلية فسيولوجية لتنظيم تنقل GAP استجابة للإشارات خارج الخلية. بدوره ، يمكن أن يساهم اضطراب ديناميكيات الفسفرة في Ser-41 في توطين وسلوك GAP43 غير الطبيعي. في الواقع ، توجد أدلة على أن إزاحة PKC تضعف أثناء الشيخوخة وفي العديد من الأمراض العصبية التنكسية (باسكال وآخرون & # x000a0al. ، 2007) وأن مستوى PKC انخفض بنسبة 50٪ في الجسيمات (أي الغشائية المفترضة) لمرض الزهايمر (AD) مقابل أدمغة التحكم (كول) وآخرون & # x000a0al. ، 1988). قد يفسر هذا سبب انخفاض GAP43 المرتبط بالغشاء في مناطق التنكس لدى مرضى الزهايمر (Martzen وآخرون & # x000a0al. ، 1993). ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان التحديد الخاطئ لوساطة الفسفرة لـ GAP43 يساهم بشكل مباشر في التنكس العصبي أو يمثل تأثيرًا جانبيًا لحركية الفسفرة المضطربة / نزع الفسفرة.


المجالات الغنية بالكوليسترول

1 المقدمة

اللويحات العصبية والتشابك الليفي العصبي في الدماغ هي السمات المرضية العصبية المميزة لمرض الزهايمر & # x27s (AD). بروتين بيتا اميلويد (Aβ) هو مكون أساسي للويحات العصبية. Aβ عبارة عن 39-43 من بقايا الأحماض الأمينية طويلة والتي يتم اشتقاقها جزئيًا من منطقة الغشاء لبروتين طليعة الأميلويد (APP) [1،2]. قدمت الملاحظات التي تشير إلى أن Aβ كان سامًا للأعصاب في الخلايا أول دليل على أن Aβ قد يكون متورطًا بشكل مباشر في التنكس العصبي لدى الأفراد المصابين بمرض الزهايمر [3،4]. بالتزامن مع ذلك ، تم اقتراح أن الفيزيولوجيا المرضية الأولية التي يسببها Aβ تنطوي على تغييرات في بنية الغشاء ووظيفته [5،6]. بعد ذلك ، كان هناك عدد كبير من الدراسات حول تأثيرات Aβ على الأغشية ووظيفة الخلية (تمت المراجعة في المراجع. [1،7،8]). من المؤكد أن هناك تفاعلًا فيزيائيًا كيميائيًا بين Aβ والأغشية ، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر التغييرات في السيولة ، والالتصاق بالأغشية والدهون بما في ذلك الكوليسترول. نظرت غالبية الدراسات التي تفحص تأثيرات Aβ على الأغشية في التغيرات في السيولة ولكن لا يوجد اتفاق على تأثيرات Aβ على سيولة الغشاء ، وسيتم مناقشة تفسير هذا النقص في الاتساق في هذه المراجعة.

يعتبر الكوليسترول مكونًا مهمًا للأغشية ، وهناك مجموعة متزايدة من البيانات حول Aβ والكوليسترول وربط الاضطرابات في توازن الكوليسترول بمرض الزهايمر. سباركس وآخرون. [9] كانت إحدى المجموعات الأولى التي اقترحت وجود صلة محتملة بين الكوليسترول ومرض الزهايمر. ووجدوا أن المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي الحرج أظهروا أيضًا ترسبًا لـ Aβ مشابهًا لتلك التي لوحظت في مرضى الزهايمر. أظهر العمل اللاحق لتلك المجموعة أن الوجبات الغذائية عالية الكوليسترول في الأرانب تسبب في تراكم Aβ في الدماغ [10]. تم اقتراح ارتباط الكوليسترول ومرض الزهايمر أيضًا من خلال وجود أليل البروتين الشحمي E4 وحدوث مرض الزهايمر [11]. ApoE هو صميم البروتين الذي ينقل الكوليسترول والأفراد الذين لديهم أليل apoE4 معرضون بشكل أكبر للإصابة بمرض الزهايمر مقارنة بالأفراد الذين لديهم apoE2 أو -3 أليلات. مزيد من تعزيز الارتباط بين الكوليسترول ومرض الزهايمر هو البيانات الوبائية الحديثة التي تظهر أن انتشار مرض الزهايمر يتضاءل في المرضى الذين يتناولون الستاتينات [12 ، 13]. توفر نتائج الدراسات التجريبية في الجسم الحي وفي المختبر دعمًا إضافيًا وهامًا لدور الكوليسترول في مرض الزهايمر.

على الرغم من وجود مجموعة كبيرة من البيانات حول الكوليسترول ومرض الزهايمر ، إلا أن هناك العديد من القضايا الرئيسية التي لم يتم تناولها فيما يتعلق بدور الكوليسترول في مرض الزهايمر وسيتم فحص هذه القضايا في هذه الورقة. على سبيل المثال ، هناك القليل من الإجماع ، إن وجد ، على أن الكوليسترول الكلي أو الكلي في الدماغ يتغير في مرضى الزهايمر. قد تكون التغييرات في مجالات الكوليسترول مهمة في مرض الزهايمر على عكس التغيرات في نسبة الكوليسترول في الدم. إن آليات عمل الستاتينات في الدماغ ليست مفهومة جيدًا وليست كل العقاقير المخفضة للكوليسترول فعالة بنفس القدر. هناك بيانات تظهر أن الكوليسترول قد يثبط فعلاً عمل Aβ. الغرض من هذه المراجعة هو مناقشة: (1) البيانات الخاصة بأفعال Aβ في الأغشية (2) الدور الذي يلعبه الكوليسترول في ديناميكيات Aβ و AD و (3) مجالات الكوليسترول و Aβ. تركز هذه المراجعة على الأغشية والكوليسترول ولكن من المهم الإشارة إلى أن الدهون الأخرى (الغانغليوزيدات والفوسفوليبيدات والأحماض الدهنية) إلى جانب الكوليسترول تتفاعل مع Aβ وقد تكون هذه الدهون ضرورية أيضًا في التسبب في مرض الزهايمر [14-21].


شاهد الفيديو: اضطرابات النمو اسامة مدبولي مدير مركز تفاؤل (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Franz

    إنها توافق ، رسالة مفيدة للغاية

  2. Borak

    أنا واثق تمامًا من هذا.

  3. Eburacon

    نعم ، البديل الجيد

  4. Vudokasa

    في رأيي شخص ما لديه رسالة أليكسيا :)

  5. Faukasa

    بالتأكيد ، الجواب المثالي

  6. Vojinn

    إنها قطعة قيمة للغاية

  7. Christoffer

    لديك فكرة رائعة



اكتب رسالة